摘要
新冠肺炎（COVID-19）现正处全球大流行状态，目前仍缺乏能够准确模拟人类对病毒感染相关反应的模型。本研究作者建立了一个基于肺器官芯片的仿生人类疾病模型，它可以在器官水平上再现严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）在体外诱导的肺损伤和免疫反应，为COVID-19的研究和药物开发提供了一个创新平台。
正文
新冠肺炎于年末爆发，并迅速成为全球性流行病。根据世界卫生组织（WHO）的报告，截至年12月25日，新冠肺炎患者人数超过万人，全球患者和死亡人数仍持续增加。然而目前仍缺乏能够准确模拟人类对病毒感染相关反应的模型。
近期，来自中国科学院大连化学物理研究所秦建华团队建立了一个基于肺器官芯片的仿生人类疾病模型，它可以在器官水平上再现SARS-CoV-2在体外诱导的肺损伤和免疫反应。相应研究成果以“BiomimeticHumanDiseaseModelofSARS-CoV-2-InducedLungInjuryandImmuneResponsesonOrganChipSystem”为题于年10月24日发表在AdvancedScience杂志上。
首先，为了在体外建立SARS-CoV-2感染人肺的模型，作者在多层微流控培养装置中设计并构建了一种仿生人肺泡芯片。肺泡芯片由两个灌流通道（肺泡通道和血管通道）组成，中间夹有一个涂有ECM的PDMS多孔膜。肺泡芯片中，人肺泡上皮细胞、肺微血管内皮细胞和免疫细胞在灌流条件下进行共培养。E-钙粘蛋白与VE-钙粘蛋白表达分别显示上皮细胞间与内皮细胞间可形成紧密连接。此外，作者通过FITC-葡聚糖的扩散实验证实了肺泡毛细血管屏障的功能和完整性。
随后，作者证实了人肺泡上皮细胞对SARS-CoV-2的易感性。为了模拟SARS-CoV-2的肺泡感染，作者将病毒接种至肺泡通道中并培养3天。结果发现，Spike蛋白在上皮细胞中表达，而不在肺微血管内皮细胞中表达；此外，感染前后，上皮细胞和内皮细胞的融合率以及细胞中粘附连接蛋白的表达均没有显著变化。这些结果表明，SARS-CoV-2主要在肺泡上皮细胞中感染和复制，而不在肺微血管内皮细胞中（图一）。
图一SARS-CoV-2在人肺泡芯片中的感染和复制
（Reproducedwithpermission.[1]Copyright,Wiley-VCHGmbH）
接下来，作者对感染后芯片中的人肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞进行了RNA序列分析。转录分析显示，感染后第3天，人肺泡上皮细胞的天然免疫反应和内皮细胞的细胞因子依赖性途径被激活，揭示了不同细胞类型对病毒感染的不同反应，并潜在解释了宿主细胞在COVID-19的发病机制中可能存在的复杂的串扰。
紧接着，作者探究了人类循环免疫细胞在SARS-CoV-2感染后肺泡病理过程中的作用。在人类循环免疫细胞存在的情况下，病毒感染后E-钙粘蛋白与VE-钙粘蛋白在上皮细胞和内皮细胞中的分布被严重破坏。这一结果表明，在人类循环免疫细胞存在的情况下，病毒感染导致肺泡屏障完整性受损。此外，病毒感染可引起人类循环免疫细胞募集、内皮细胞脱落、炎性细胞因子释放的增加，提示人类循环免疫细胞参与肺泡屏障损伤和炎症加重的关键作用（图二）。
图二SARS-CoV-2在人肺泡芯片中的感染和复制
（Reproducedwithpermission.[1]Copyright,Wiley-VCHGmbH）
最后，为了评估抗SARS-CoV-2的潜在治疗方法，作者用伦地西韦处理病毒感染后的人肺泡芯片。结果显示，伦地西韦处理后，在感染的上皮细胞中检测到的病毒滴度显著降低。并且伦地西韦处理可在一定程度上恢复上皮细胞和内皮细胞的损伤（图三）。
图三SARS-CoV-2在人肺泡芯片中的感染和复制
（Reproducedwithpermission.[1]Copyright,Wiley-VCHGmbH）
本研究首次尝试利用器官芯片建立SARS-CoV-2感染人肺泡模型，在器官水平上再现了肺损伤和病毒感染的免疫反应。该模型通过整合多细胞类型、组织-组织界面、流体灌注和循环免疫细胞，反映了人肺泡毛细血管屏障对病毒感染的相关反应。转录分析显示了SARS-CoV-2诱导的上皮细胞天然免疫反应和内皮细胞激活的细胞因子依赖性通路，为进一步了解COVID-19的发病机制提供了新的思路。循环免疫细胞的募集是加重SARS-CoV-2引起的肺部炎症、内皮功能障碍和人肺泡毛细血管屏障损伤的主要因素，揭示了参与COVID-19进展的上皮-内皮细胞和免疫细胞之间可能存在复杂的交互作用。
参考文献
[1]ZhangM,WangP,LuoR,etal.BiomimeticHumanDiseaseModelofSARS‐CoV‐2InducedLungInjuryandImmuneResponsesonOrganChipSystem[J].AdvancedScience.
图文版权：?TheAuthors.PublishedbyWILEY-VCHVerlagGmbHCo.KGaA,Weinheim.Thisisanopen-accessarticleunderthetermsoftheCreativeCommonsAttributionLicense,whichpermitsuse,distribution,andreproductioninanymedium,providedtheoriginalworkisproperlycited.
责任编辑：尚佳
投稿日期：年12月25日星期五
接受日期：年12月29日星期二
出版日期：年12月29日星期二
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