作者：苏逸金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，39岁，上海人，-11-28医院感染病科
主诉：反复咳嗽咳痰20余天
现病史：
-11-06无明显诱因下出现咳嗽咳痰，咳嗽较为剧烈，黄脓痰，量较多，伴轻度畏寒，无明显发热、寒战，无胸闷、气促。医院予感冒药对症治疗无明显改善。
-11-11当地查WBC13.3*10^9/L，N%81.8%，CRP34.6mg/L，口服头孢类药物治疗效果欠佳，并出现一次头痛，较为剧烈，无明显恶心呕吐，无发热。两天后再次就诊，改用阿奇霉素口服治疗，但仍咳嗽，痰量较前减少。
-11-15医院门诊查血WBC11.81*10^9/L，N76%，胸片示右下肺炎症（右下肺野可见片絮状模糊影），予头孢替安+左氧氟沙星抗感染治疗9天。11-23复查血WBC11.56*10^9/L，N74.8%，CRP0.95mg/L；查胸部CT示右肺上下叶肺炎，右肺下叶为著伴局部实变。11-24予拜复乐0.4gqd*2d。
-11-26医院住院诊治。复查血WBC10.54*10^9/L，N72.3%，CRP8.8mg/L，PCT0.02ng/ml；血隐球菌乳胶凝集试验：阳性（1:）；真菌（1-3）-β-D葡聚糖和GM试验均阴性。考虑隐球菌感染可能，行腰椎穿刺术：脑脊液压力mmH2O，脑脊液常规、生化、免疫、抗酸杆菌和墨汁染色找隐球菌，均无异常发现。11-27予拜复乐0.4g+氟康唑0.4g抗感染治疗。因咳嗽剧烈，11-28为进医院感染病科。
既往史：体健。否认生食海鲜肉类、活禽宠物饲养史，否认接触霉变物质、疫区驻留史。
二、入院检查（-11-28）
T36.7.0℃，P72次/分，R20次/分，BP/82mmHg
神志清，皮肤巩膜无黄染，右下肺呼吸音增粗，心脏未及杂音，双下肢不肿。
血常规：WBC9.49*10^9/L，N%：79.6%，HBg/L，PLT*10^9/L
炎症标志物：PCT：0.02ng/ml，CRP10.1mg/L，ESR61mm/H；
尿粪常规、肝肾功能：均正常
肿瘤标志物、凝血功能、甲状腺功能（-）
自身抗体、免疫球蛋白、补体、细胞免疫：（-）
G试验：阴性
隐球菌荚膜抗原：1：
T-SPOTA/B：1/0
呼吸道九联检：阴性
血气分析：PH7.4，PaOmmHg，PaCOmmHg，SPO%
11-28胸部CT：右下肺炎性病变
11-28心脏彩超：未见明显异常
三、临床分析
患者中年男性，既往体健，急性病程，临床表现主要为剧烈咳嗽，无发热，实验室检查提示炎症标记物轻度升高，肺部影像学表现为右下叶炎症伴部分实变，多种抗菌药物治疗效果不佳，间隔5天胸部CT示肺部病灶无明显变化，病原学检查显示血隐球菌荚膜抗原阳性（1:）。疾病诊断考虑如下：
社区获得性肺炎：患者有咳嗽，病初有黄痰，虽无发热，但血WBC和中性粒细胞、CRP升高，胸部CT示右下肺炎症伴部分实变，因此社区肺炎首先考虑。社区肺炎常见病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，以及非典型病原体如肺炎支原体和衣原体等，但患者外院已使用头孢类、喹诺酮类、大环内酯类药物，咳嗽仍较剧烈，随访CT示肺部病灶无明显变化，常见病原体引起的社区肺炎可能性小。
肺隐球菌感染：患者血隐球菌荚膜抗原两次阳性，均为1:，隐球菌感染可以成立。患者剧烈咳嗽，胸部CT示右下肺大片炎症伴实变，外院脑脊液检查无异常发现，也无发热等毒性症状，多种抗菌药物（未使用抗真菌）治疗效果不佳，因此可考虑肺隐球菌感染，本病常表现为多发甚至单发结节，但少数病例可为肺片状渗出和实变，经支气管镜或经皮穿刺肺活检可明确诊断。
其他疾病：病程中毒性症状不明显，胸部CT提示疾病进展较为缓慢，因此肺部病灶需要考虑其他低度毒力病原体如诺卡菌、非结核分枝杆菌（NTM）等引起的感染。此外，肺淋巴瘤或机化性肺炎等非感染性疾病也需要考虑。确诊有赖于肺活检进行相关病原学或组织病理学检查。但鉴于患者目前已经有肺隐球菌感染较合理的解释，因此这些疾病可暂不予考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-11-29CT引导下经皮肺穿刺，活检组织送病理、微生物培养和mNGS。并开始予氟康唑（大扶康）mgqd抗隐球菌治疗。
-12-01肺组织培养：新生隐球菌。
-12-01肺组织病理：符合隐球菌感染。
-12-05隐球菌药敏结果（MIC）：两性霉素B＜=0.5，氟康唑4，伊曲康唑0.25，伏立康唑0.
-12-06肺组织（11-29采样）mNGS回报：新生隐球菌，核酸序列数（因为是免费检测标本，所以测试周期较长）
-12-07抽血送氟康唑谷浓度送检，12-11回报16.8mg/L。
-12-13复查胸部CT：右肺上叶病灶较前增大，右下肺叶病灶与前相仿。抗真菌治疗2周，效果不佳，是疗程未到？继续原方案治疗还是是增加氟康唑剂量？联合氟胞嘧啶？还是改为两性霉素B？经与患者沟通后，考虑两性霉素B疗程长，副反应较多，患者及家属存在较多顾虑，与患者反复沟通后，结合患者隐球菌药敏氟康唑MIC和氟康唑谷浓度，调整抗真菌方案为：氟康唑（大扶康）mgqd+氟胞嘧啶1.5gqid。
-12-28复查胸部CT：右肺上叶、右肺下叶病灶较前均明显吸收。
-01-02复查隐球菌荚膜抗原滴度1：。01-03因肺内病灶明显吸收、咳嗽症状好转，故嘱出院，门诊继续氟康唑mg+氟胞嘧啶1.5gqid治疗。
-02-01复查胸部CT示右肺病灶较前片明显吸收。
-02-20复查隐球菌夹膜抗原滴度：1：，继续氟康唑+氟胞嘧啶治疗中。目前已无咳嗽，CRP1.0mg/L，ESR13mm/H。
治疗后反应
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺隐球菌病
诊断依据：
患者免疫功能正常的中年男性，急性起病，主要表现为剧烈咳嗽，全身毒性症状不明显，炎症标记物（ESR和CRP）轻度升高，血隐球菌荚膜抗原阳性且滴度较高（1:-)，经皮肺穿刺活检病理显示肉芽肿性病变，PAS、六胺银(+)，符合隐球菌感染，组织培养为新生隐球菌，使用较大剂量氟康唑(mgqd)联合氟胞嘧啶治疗后肺部病灶明显吸收，故肺隐球菌病诊断成立。患者起病时伴有头痛，外院行腰穿除外颅内受累，入院后未再头痛，中枢神经系统累及无依据。
六、经验与体会
肺隐球菌病是免疫抑制患者的常见感染，有报道其发病率可高达5%，而在免疫功能正常人群较为罕见，发病率仅为（0.4-0.9）/10万。肺隐球菌感染的常见表现为肺部多发结节病灶。对于单发结节或者大片肺部炎症或实变表现者，临床容易误诊漏诊。医院感染病科近3年收治了约例免疫功能正常的肺隐球菌病，其中大叶性肺炎样改变的占到约1/3，提示本病在免疫功能正常人群中可能也并非罕见。对于肺部病变表现为实变，临床毒性症状不明显、炎症标记物正常或仅轻度升高，与肺炎病变范围和严重程度不相匹配，尤其是病变进展较缓慢、常规抗感染治疗效果不佳时，临床医生在鉴别诊断时应考虑到肺隐球菌病之可能性。
对于免疫功能正常患者的轻到中度肺隐球菌病，IDSA指南推荐使用氟康唑mgqd，必要时可增加剂量。该患者入院后使用氟康唑mgqd的方案，但治疗效果不佳，对继续使用氟康唑治疗是否有效产生了怀疑，欲调整方案为两性霉素B+氟胞嘧啶，与患者充分沟通后患者及家属对使用两性霉素B存在很深的顾虑，故根据药敏结果（氟康唑的MIC为4.0mg/L）和血液中氟康唑谷浓度较低（16.8mg/L），我们将氟康唑（大扶康）加大剂量至mgqd，同时联合氟胞嘧啶1.5gqid，获得较满意效果。故对于氟康唑治疗效果不佳的肺隐球菌病，首先需考虑氟康唑剂量是否足够？是否可选择联合氟胞嘧啶治疗？同时建议尽量积极进行组织的真菌培养、药敏试验以及血液氟康唑浓度监测，以指导临床准确选择抗菌药物品种和给药剂量。
中国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET）：-年收集的株新生隐球菌氟康唑敏感率74.1%，剂量依赖敏感率16.3%，耐药率为9.7%；伏立康唑敏感率为99.4%。因此在临床治疗肺隐球菌病的过程中，可能出现使用常规剂量效果不佳的情况，此时应考虑剂量依赖性菌株或耐药菌株。根据药敏结果，对于剂量依赖性菌株，建议增加氟康唑的剂量；对于耐药菌株，可直接使用两性霉素B。
指南不推荐将隐球菌荚膜抗原滴度作为评判疗效和疗程的参考依据。本例患者出院时肺部病灶明显吸收，炎症标记物显著下降，但荚膜抗原滴度反而明显升高，我们评估后认为抗感染有效。继续使用大剂量氟康唑联合氟胞嘧啶治疗，2个月后随访，荚膜抗原滴度出现下降。
参考文献
[1]KaixiongLiu,HaiboDing,BingXu,etal.Clinicalanalysisofnon-AIDSpatientspathologicallydiagnosedwithpulmonarycryptococcosis.JThoracDis;8(10):-
[2]XiaoM,ChenSC,KongFFive-yearChinaHospitalInvasiveFungalSurveillanceNet(CHIF-NET)studyofinvasivefungalinfectionscausedbynoncandidalyeasts:speciesdistributionandazolesusceptibility.InfectDrugResist.Oct9;11:-
[3]ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofCryptococcalDisease:UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinicalInfectiousDiseases;50:–
上海医院感染病科
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