本文刊于：发育医学电子杂志，,7(4):-
作者：中国医师协会新生儿科医师分会
基金项目：北京市卫生与健康科技成果和适宜技术推广项目（－TG-49）
胎儿肺循环阻力较体循环阻力高，呈肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）状况。新生儿出生后血液循环从“胎儿型”过渡至正常“成人型”，肺循环压力和阻力下降，但有多种疾病可引起此过程障碍或逆转，致肺血管阻力持续增高，伴有体循环血管阻力正常或者下降，肺动脉压超过体循环动脉压，动脉导管和（或）卵圆孔水平右向左分流持续存在，称为新生儿持续性肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofnewborn，PPHN），又称为持续胎儿循环（persistentfetalcirculation，PFC），表现为机体持续缺氧和发绀，最终导致危及生命的循环、呼吸衰竭。
PPHN是新生儿重症监护病房（neontalintensivecareunit，NICU）的常见重症。在发达国家，一氧化氮（nitrixoxide，NO）吸入已成为PPHN的常规治疗手段。NO是无色小分子气体，是生物体内第1个被证实的气体信息分子，具有重要的生理功能。NO具有舒张血管、降肺动脉压力的作用，其机制主要是通过环磷酸鸟苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP）途径造成细胞内钙离子浓度降低。NO激活平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP含量升高，后者经蛋白激酶G引起多种蛋白质磷酸化；进而抑制钙离子通道受体介导的钙离子内流，抑制钙离子从细胞内钙库向外释放，抑制三磷酸肌醇的产生、阻止三磷酸肌醇触发钙离子从肌质网中向胞浆释放，激活细胞膜上的钙泵、加速钙离子外排。同时收缩蛋白对钙的敏感性减低，肌细胞膜上钾通道活性下降，从而引起血管扩张。由于特定原因，NO在我国NICU应用滞后。因此，迫切需要正确使用NO的指南性文件，以保障治疗安全和效益最大化。
本指南采用证据推荐分级的评估、制订与评价（gradeofre
本指南严格考证截止于年12月30日的文献。文献的证据水平和推荐等级见表1。
本指南目标人群为新生儿科医生，旨在帮助新生儿科医生准确掌握NO的临床适应证，规范NO参数设定、撤离的把握以及疗效判断。
01
应用NO吸入治疗的指征
推荐意见1：存在PPHN的低氧性呼吸衰竭新生儿，氧合指数（oxygenationindex，OI）≥16，应考虑NO吸入治疗（强推荐，高质量）
推荐说明：在机械通气恰当的情况下仍出现严重低氧血症，除外气胸及紫绀型先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）者均应考虑存在PPHN。特发性PPHN（idiopathicPPHN），肺野常清晰，血管影少；继发其他原因所致的PPHN则表现为相应的胸部X线特征，如胎粪吸入性肺炎等。PPHN主要通过超声来诊断，直接征象包括：①以彩色多普勒直接观察心房水平卵圆孔的右向左分流；②测定三尖瓣反流流速，以简化柏努利方程计算肺动脉压；③根据开放的动脉导管水平分流方向和流速计算肺动脉压力。间接征象包括：①测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值，正常新生儿为0.35，若0.5则PAH可能性大；②测定肺动脉血流加速时间/右室射血时间比值，比值缩小，提示PAH；③测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加及PAH。
OI可用于评估新生儿低氧性呼吸衰竭的严重程度，与预后密切相关。5项RCT研究发现，严重低氧性呼吸衰竭的新生儿，给予NO吸入治疗，可有效纠正PPHN，改善氧合，明显减少体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）的使用。另一项RCT研究发现，15≤OI25的呼吸衰竭新生儿，早期应用NO吸入组，病情进展到OI30和（或）需要ECMO支持甚至死亡的比例明显低于对照组（25%与38%，P=0.）。年发表的一个纳入17项RCT研究的系统评价显示，NO改善缺氧性呼吸衰竭足月儿和晚期早产儿的氧合情况，减少EMCO的使用，而且并不影响远期神经系统发育预后。鉴于ECMO的有创性、高风险性，综合NO治疗的安全性，推荐在低氧性呼吸衰竭新生儿OI≥16时，采用NO吸入治疗。
02
应用NO吸入治疗的适应证
推荐意见2：特发性PPHN（强推荐，高质量）
推荐说明：特发性PPHN占所有PPHN的10%，也称为肺血管发育不良，指无肺实质病变的PPHN，由于肺血管重构，肺血流量因血管重塑异常而减少，进而导致肺血管收缩。特发性PPHN的发病机制包括内源性NO合成减少和对血管扩张剂的反应性异常。因为缺乏肺部疾病和肺血管减少导致的胸部X光片特征性表现，特发性PPHN也被称为黑肺PPHN。一项持续5年以上，关于NO吸入治疗特发性PPHN的单中心观察研究提示，在接受保护性机械通气策略（没有过度通气或碱血症）的基础上，PAH和严重低氧血症持续存在时，NO吸入是一种有效且耐受性良好的治疗方法。一项样本包含部分特发性PPHN患儿的RCT研究提示，吸入NO仅仅可以改善氧合，并不能减少ECMO使用和降低死亡率。另外2项包含特发性PPHN患儿的RCT研究结果提示，NO吸入明显改善氧合，减少ECMO使用，但不影响存活率。年的一项包含特发性PPHN病例最多的RCT研究提示，早期给予NO吸入，明显改善氧合，减少ECMO使用，降低死亡率。
推荐意见3：继发于胎粪吸入综合征（meconiumaspirationsyndrome，MAS）的PPHN（强推荐，高质量）
推荐说明：MAS是PPHN的主要原因之一。其多见于足月儿或过期产儿，是胎儿在宫内或产时吸入混有胎粪的羊水而致、以呼吸道的机械性阻塞及化学性炎症为主要病理特征、以生后出现呼吸窘迫为主要表现的临床综合征。分娩时羊水混有胎粪的发生率为5%～10%，其中5%～10%发生MAS。MAS患儿的死亡率约5%。PPHN是MAS较严重的合并症，也是MAS的主要死亡原因。MAS导致PPHN的主要机制可能是由于慢性宫内缺氧导致肺小动脉平滑肌增厚，血管阻力增加。其肺血管阻力增高是可逆的，故NO吸入治疗有效。原发疾病均包括MAS的
6项关于NO吸入治疗PPHN的RCT研究显示，NO吸入治疗可有效改善MAS所导致的PPHN患儿的氧合，明显减少ECMO的使用。唯一的1项专门针对MAS患儿NO吸入治疗的RCT研究结果提示，NO吸入治疗可以显著改善氧合、缩短机械通气时间和住院时间。
推荐意见4：继发于早产儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）的PPHN（弱推荐，高质量）
推荐说明：虽然目前较多研究结果不支持早产儿常规NO吸入，但对于合并PPHN的严重RDS早产儿，仍可考虑使用。由于早产儿存在RDS时，常并发PAH，动脉导管重新开放，使低氧血症难以纠正，NO可降低RDS患儿的肺动脉压，改善其通气血流比值，从而纠正低氧血症，降低死亡率。两项多中心RCT研究发现，出生体重1??g的早产儿（主要为RDS患儿）使用NO，虽对总体研究人群死亡率及支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）发生无显著影响，但可减少出生体重1?~1??g或1?~1??g早产儿死亡率及BPD的发生。另有两项单中心RCT研究，纳入RDS早产儿的平均胎龄分别为（27.5±2.4）和（27.6±2.6）周，结果显示，使用NO可改善远期神经系统预后。
推荐意见5：继发于新生儿脓毒症（neonatalsepsis）的PPHN（弱推荐，高质量）
推荐说明：新生儿脓毒症是指病原体侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染，极易引起多器官功能损伤，尤其是肺脏首当其冲，且常伴PPHN。脓毒症导致肺表面活性物质灭活和促炎介质的释放，促血管收缩因素的水平增加，如内皮素和血栓素等，引起通气-灌注（ventilation/perfusionratio，V/Q）失调导致低氧血症，使肺血管收缩恶化。全身血管阻力（systemicvascularresistance，SVR）降低，加之由低氧血症引起的肺血管阻力增加，增加动脉导管和卵圆孔的右向左分流。Schm?lzer等对进行NO治疗的新生儿回顾性分析发现：50%脓毒症患儿在NO治疗24?h后有明显的疗效。一项多中心RCT研究发现，对原发病为脓毒症的足月PPHN患儿，使用NO可明显改善氧合，避免ECMO的使用。
推荐意见6：CHD术后相关PAH，推荐用较低剂量的NO（强推荐，高质量）
推荐说明：约50%的CHD患儿可出现PAH，而手术关闭分流通道后可发生急性PAH，甚至出现PAH危象，使术后管理复杂化，NO是一种有效的治疗选择。CHD术后，由于体外循环影响，常有肺内源性NO产生减少，此时可用较低剂量的NO维持，可降低肺血管阻力，利于改善生存和生活质量。Miller等对CHD术后患儿使用NO和安慰剂进行比较，结果显示，NO可有效减少术后PAH危象，缩短机械通气时间；对于出现明确PAH的CHD术后患儿，使用较低剂量的NO能取得良好的效果；而对于有PAH高危风险的CHD术后患儿，术后常规使用低剂量的NO可降低PAH危象风险并缩短术后康复时间，未发现相关毒性作用。
推荐意见7：继发于CHD的PAH，术前可使用低剂量NO（弱推荐，极低质量）
推荐说明：对于左向右分流CHD，由于肺动脉长期接受大量血流冲击，可逐步出现肺动脉及肺静脉内膜增厚、肺血管网纤维化等变化，表现为肺动脉及肺静脉高压，当肺小动脉肌层增厚，肺血管阻力增高，肺动脉压力高于主动脉压力，出现“艾森曼格综合征”时，即为手术禁忌证。在肺静脉高压时，NO可有效降低肺血管阻力，从而降低跨肺压，但其最终能降低肺动脉压力，取决于肺静脉压升高的程度。部分合并PAH的CHD患儿，NO吸入后可出现肺动脉压降低，以此鉴别动力性还是梗阻性PAH，如属于动力性PAH，可以进行心脏手术。需要注意的是，当伴有肺静脉梗阻、二尖瓣狭窄和左心射血分数减少时，使用NO可能使肺动脉压力下降，肺静脉回流增加，从而导致肺淤血性肺水肿，进一步恶化病情。
推荐意见8：继发于先天性膈疝（congenitaldiaphragmatichernia，CDH）的PAH（弱推荐，中等质量）
推荐说明：CDH由于肺发育受限，常伴有肺发育不良，早期的生后立即手术治疗策略，被稳定生命体征和延迟手术的策略所取代。NO治疗PAH的机制复杂，其中可能与NO广泛接触肺血管床、改善肺部通气/血流比例、改善气体交换等作用有关。由于肺末梢血管收缩、肺血管重构、左心功能不全等，CDH可继发PAH，出现严重PAH时可用NO治疗，但此类患儿常伴有肺发育不良、肺毛细血管床发育不全等因素，使NO疗效较差。对于伴有左心功能不全者，NO后肺动脉压下降可导致体循环血量急剧下降，使病情进一步恶化，故伴有左心舒张功能不全者应谨慎使用NO。目前仅在CDH患儿转运、ECMO应用前短期急救、肺膨胀及左室舒张功能恢复后推荐使用NO。
推荐意见9：继发于出生窒息的PPHN（强推荐，高质量）
推荐说明：PPHN可继发于围产期窒息。围产期窒息既可通过缺氧缺血直接下调血管内皮素/NO轴，造成肺血管收缩或影响生后肺动脉正常舒张过程，也可通过影响机体内环境（酸中毒）和心室功能等因素促进PPHN的发生。此外，围产期窒息常伴有胎粪吸入。胎粪吸入可直接抑制NO合成酶，以及诱导肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6等炎症因子大量生成，造成血管平滑肌收缩和增生。
目前尚未检索到仅由窒息所致PPHN的临床研究，窒息密切相关的MAS是造成PPHN最常见的基础性疾病。共有8项临床RCT研究评价NO对窒息相关PPHN的疗效，共纳入窒息密切相关PPHN患儿例，研究结果均提示，吸入NO可改善氧合，防止病情恶化，避免ECMO的使用。
推荐意见10：继发于先天性肺炎的PPHN（强推荐，极低质量）
推荐说明：先天性肺炎与宫内感染（临床常用医学术语“绒毛膜羊膜炎”）密切相关。宫内感染通常由定植于生殖道的细菌上行性感染所致，由血源播散所致的绒毛膜羊膜炎临床上较为少见。宫内感染显著增加新生儿早发型败血症和先天性肺炎的风险。全身以及肺脏局部感染时，大量炎症因子生成以及肺实质病变造成机体缺氧、酸中毒，通过多种机制造成肺血管收缩，PPHN形成进一步加重缺氧，形成恶性循环。目前共有8项关于NO救治先天性肺炎导致PPHN的RCT研究，结果均提示NO可改善氧合，避免病情进一步恶化，避免ECMO的使用。
03
NO吸入治疗的使用方法
推荐意见11：二氧化氮（nitrogendioxide，NO2）浓度控制标准与监测：在吸入NO治疗过程中，NO2的浓度应尽可能低，一般要求在吸入氧浓度为60%、NO为40?ppm时，NO2不超过1.0?ppm（强推荐，高质量）
推荐说明：在吸入NO治疗的过程中，NO可与氧气反应产生NO2，过多的NO2会与水反应生成硝酸，对机体造成损害，因此在NO治疗过程中要避免产生过多的NO2。按照职业安全与健康行业标准（OSHA），环境保护要求工业排出NO2气体的浓度应5?ppm，但到达人体内特别是肺组织的NO2浓度应尽可能减小。美国国立职业安全与健康研究所（NIOSH）规定，吸入前NO21?ppm，以降低NO2对人体的损害。英国国家卫生行政部门规定，呼吸管道内的NO2浓度不应超过0.5?ppm。美国食品药品监督管理局（FDA）出版的《NO输送设备和分析指南》指出，NO医用治疗仪在进入市场前，其NO2浓度在吸入氧浓度为60%、NO为40?ppm时，不应超过1.0?ppm，并用标签注明。但用于新生儿治疗的NO浓度一般不超过20?ppm。NO一般使用不锈钢瓶储存，用氮气作平衡气，即以氮气为底气，配置浓度一般为～1??ppm为宜。使用前NO和NO2传感器均进行零点及标准气体定标（NO为84.7×10-6；NO2为10.4×10-6）。治疗过程中实时监测吸入NO和呼出NO2浓度。
推荐意见12：NO治疗气体的输送：与呼吸机联用，将NO标准气体通过治疗仪的输气管道与呼吸机供气管道混合，形成NO治疗气体（强推荐，中等质量）
推荐说明：NO气体的输送大都是通过呼吸机实现的，也包括无创通气模式。根据NO气体输送系统的不同，将NO治疗仪分为呼吸机联用式、呼吸机一体式及独立便携式3大类。这3种类型的NO治疗仪基本都包括NO输送系统、NO/NO2浓度监测系统、报警系统、数据传输系统、输入输出系统和电源等。输送系统是保证NO标气能够按照预设的通气方式和浓度安全地输送到患者体内，包括NO标气和呼吸机供气的混合。NO气体与呼吸机供气在患者回路混合后供患者吸入治疗。目前临床最常用的是呼吸机联用式NO治疗仪，在呼吸机患儿管道回路的供气端，近呼吸机和湿化器之间将NO气体接入，在供气回路中混合均匀，近患儿气道三通接口处连续取样检测。呼吸机一体式NO治疗仪是指将NO输送系统和呼吸机的输送系统整合在一起，运行起来和呼吸机类似。便携式NO治疗仪的最大特点是输送系统不依赖于呼吸机，结构简单，体积小，易操作，主要适用于野外急救和转运途中。
推荐意见13：NO吸入浓度：对于足月儿和晚期早产儿，建议起始治疗浓度20?ppm。并根据治疗效果进行调整，最大剂量不超过20?ppm（强推荐，高质量）
推荐说明：虽然NO有一定的剂量-效应关系，但吸入浓度越大，相应的毒副作用越明显。NO的确切剂量需根据疾病的性质及患儿吸入后的反应而定。考虑到NO和NO2的潜在毒性作用，应尽可能用较小的剂量达到临床所需目的。以NO最低有效浓度为治疗原则，在治疗中逐渐降低NO浓度至1～2?ppm，避免不良反应。美国FDA于年批准，NO可用于治疗除CDH外的足月或晚期早产儿低氧血症性呼吸衰竭，NO可以减少足月或晚期早产儿需要ECMO概率，且不造成远期的神经系统损害。鉴于低浓度NO吸入疗效不佳会降低高浓度NO的敏感性，所以建议起始治疗浓度为20?ppm。两个大型多中心RCT研究建议，以20?ppm开始，每4小时将NO降低5ppm，NO的需求在治疗24h后减少，治疗96h后停止NO治疗。一项Meta分析提示，NO治疗起始浓度为20ppm时，对足月或晚期早产儿低氧血症性呼吸衰竭有效。
推荐意见14：NO撤离应逐渐降低浓度至1?ppm或更低（强推荐、高质量）
推荐说明：在PPHN血氧改善，右向左分流消失，吸入氧浓度60%，氧分压60?mmHg（SpO2≥0.90）持续超过60?min，或OI10时，可考虑开始NO撤离。对于NO治疗有效（暴露30～60?min后氧合改善，PaO2/FiO2较基础值增加﹥20?mmHg）的患儿，NO在撤离前应该逐渐下降浓度。研究指出，当NO浓度≥10ppm，突然撤离时会出现缺氧现象。这种快速降低的氧合作用与PAH的反弹有关，也叫NO撤离低氧性反跳现象。NO在停药前将浓度逐渐降至1?ppm或更低，可减少这种反跳现象的发生。但有研究指出，在NO浓度降至1?ppm后直接撤离，也会出现PaO2下降的情况，而在最终撤离前提高FiO2或口服磷酸二酯酶制剂（西地那非）可改善这种低氧反跳现象。因此，美国呼吸治疗协会临床实践指南推荐，在NO撤离前应将其浓度逐渐下降至1?ppm或更低，并在完全撤离前提高FiO2。
目前尚无固定的NO撤离模式。可参考方案为：患儿临床状况好转（FiO2下降至60%以下，PaO2可维持在60～80?mmHg）后，以每4小时减少5?ppm的速度减至5?ppm，再以每4小时减少l?ppm的速度减至l?ppm，此时患儿氧合状态仍稳定（FiO%，PaO?mmHg），可最终撤离。如果在下调NO剂量的过程中出现反跳性低氧（SpO2下降5%，FiO2需增加0.15来维持PaO?mmHg），需把NO剂量恢复至下调前水平，待患儿临床状况进一步改善后在24～48?h内撤离。对于NO治疗无效的患儿，可在暴露30?min内选择直接撤离，这并不会引起氧合下降。
04
应用NO吸入治疗的禁忌症
推荐意见15：NO的禁忌证为：①严重的左心发育不良，或动脉导管依赖的CHD；②致命性的先天性缺陷和充血性心力衰竭；③先天性高铁血红蛋白血症；④严重出血，如颅内出血、脑室内出血、肺出血（强推荐，低质量）
推荐说明：有左心功能障碍或动脉导管依赖的CHD患儿，在合并PAH的情况下，单独使用NO可能会加重肺水肿，导致气体交换恶化，氧合下降。高浓度的NO可能会出现高铁血红蛋白血症，影响全身的氧供，当血液中高铁血红蛋白水平上升超过5%，NO需减量或停止使用。年一项Meta分析显示，与对照组或机械通气组比较，使用NO可使高铁血红蛋白浓度升高，建议治疗期间