知识点提要：
根据《抗菌药物临床应用指导原则（版）》：
结肠、直肠术后应予头孢唑林钠或头孢呋辛钠±甲硝唑，或予或头孢曲松±甲硝唑，或予头霉素类预防感染，必要时延长至48小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。
本期案例用药相关问题：此病例中，D6(将入院日期年10月15日以D1计)患者因上呼吸道感染予头孢美唑钠1.5gbidiv(D7-D14)，D11手术，为预防术后感染继续予头孢美唑钠直到D14，术后共使用了4天，延长使用头孢美唑钠未能预防得了感染。D15之后，先后予头孢哌酮舒巴坦钠、左氧氟沙星、亚胺培南西司他丁钠无效，予美罗培南、万古霉素效果不显著。D35日血培养(D30送检)出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，予替加环素后好转。然而之后体温再度上升，D57血培养提示酵母样真菌，提示发生了真菌败血症。予卡泊芬净+氟康唑后体温降至正常。然而可能因长期大剂量使用头孢哌酮舒巴坦钠而导致凝血功能异常，与最终患者死亡存在一定联系。
应在规定的时间内果断按规定停抗菌药，密切观察患者有无感染症状和体征(如影像学证据、咳嗽咳黄痰、引流出脓液等)。密切监测血象、CRP、降钙素原等。如血象在下降提示无感染，如上升或先降后升则提示可能有感染。
一、病史介绍
患者82岁男性，有高血压史和前列腺增生史多年。年6月24日因乙状结肠癌行Dixon根治术，术后病理示中分化管状腺癌，T4N0M0。年7月26日-年8月28日予奥沙利铂+氟脲苷、奥沙利铂+5-Fu化疗。D1因升结肠腺癌再次入院。
二、临床经过
患者入院后用药详情
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D2，CT示两肺上叶肺大泡，左肺上叶斑片影。
D4，MRI示左肾上腺占位。血气分析示二氧化碳分压52.6mmHg(35-45mmHg)，血象、CRP、降钙素原等正常。
D7，患者咳嗽咳痰，考虑上呼吸道感染，予头孢美唑钠1.5g+NSmlbidiv(D7-D14)，酚麻美敏片1粒tidpo。
D8，予5%GNSml+10%氯化钾10ml+维生素C2g+维生素B60.1gqdiv(D7-D20)，氨溴索30mg+NSmlbidiv(D7-D31)60mgq8hV(D31-D76)。
D11，予禁食(D11-D18)流质(D18-D21)禁食(D21-D23)流质(D23-D24)禁食(D24-D30)流质(D30-D69)，予奥美拉唑钠40mg+NSmlqdiv(D11-D32)40mg+NSmlq12hiv(D32-D56)40mg+5%GSmlq12hiv(D56-D69)。
D12，腹腔镜中转根治性右半结肠切除术+腹腔粘连松解术+雷替曲塞腹腔灌注化疗。予留置导尿(D12-D77)，人血白蛋白20gqdiv(D12-D18)。
D13，予低分子肝素钠IUqd皮下注射(D13-D69)，外周静脉留置针护理(D13-D27)。
D15，患者体温37.8度，双肺及少量湿啰音，腹部伤口有红肿，敷料有少量液体渗出，腹部压痛。血象正常，血红蛋白96g/L(-g/L)。CRP84mg/L(0-10mg/L)，降钙素原1.54ng/ml(0.-0.5ng/ml)。
D16，CT示右肺上叶及两肺下叶炎症，双侧胸腔积液伴右肺下叶膨胀不全，左肺斑片影考虑炎症灶。停头孢美唑钠，予头孢哌酮舒巴坦钠3g+NSmlq12hiv(D16-D29)，左氧氟沙星氯化钠0.5gqdiv(D16-D23)。
D18，予美托洛尔12.5mgbidpo(D18-D25)25mgqdpo(D36-D77)，坦洛新缓释片0.2mgqdpo(D18-D77)，非那雄胺5mgqdpo(D18-D77)。
D20，体温37.8度，腹壁切口压痛，右侧胸腹壁可及捻发感，右下腹引流管伤口处硬结伴压痛。考虑存在切口及腹壁感染。CT见腹部切口处积液、积气，切口周围组织积气伴炎症改变，切口似与腹壁相通，考虑存在吻合口-切口瘘伴周围组织感染。立即予切口切开，见粪汁样液体流出，予冲洗清创引流。予生长抑素3mgq12h静脉推泵(D21-D31)，(克林维)脂肪乳(10%)氨基酸(15)葡萄糖(20%)0ml+生物合成人胰岛素10u+10%氯化钾15ml+10%氯化钠30ml+多种微量元素注射液Ⅱ(安达美)10mlqdiv(D21-D25)，20%中长链脂肪乳ml+8.5%氨基酸ml+10%葡萄糖ml+50%GSml+生物合成人胰岛素14u+甘油磷酸钠10ml+脂溶性维生素(Ⅱ)1瓶+复方维生素(3)5ml+10%氯化钠30ml(D25-D32)，(克林维)脂肪乳(10%)氨基酸(15)葡萄糖(20%)0ml+生物合成人胰岛素10u+10%氯化钾15ml+10%氯化钠30ml+多种微量元素注射液Ⅱ(安达美)10mlqdiv(D32-D53)，腹壁引流管两根(D21-D50)。
D26，患者寒战体温38.9度。
D29，CRPmg/L(0-10mg/L)，降钙素原13.8ng/ml(0.-0.5ng/ml)。停头孢哌酮舒巴坦钠，予亚胺培南西司他丁钠1g+NSmlq8hiv(D29-D32)。
D32，患者体温38.5度，呼吸急促，44次/分，心率次/分，腹胀腹痛较前加重。血小板计数46×10^9/L(-×10^9/L)。予深静脉护理(D31-D49)，停亚胺培南西司他丁钠，予美罗培南1g+NS50mlq8h静脉推泵(D32-D58)，万古霉素mg+NSmlq12hiv(D32-D50)，重组人白介素-mgqd皮下注射(D32-D41)。转ICU。
D33，予无创辅助通气(D32-D40)。体温38.3度。血培养提示革兰阴性杆菌。
D35，予二丁酰环磷腺苷钙40mg+5%GSmlqdiv(D35-D77)。
D36，患者体温37.1度，双肺闻及湿啰音。CRP80mg/L(0-10mg/L)，血红蛋白71g/L(-g/L)。血小板计数×10^9/L(-×10^9/L)，钠mmol/L(-mmol/L)。血培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)(D32送检)，仅对替加环素、阿米卡星敏感。予替加环素50mg+5%GSmlq12hiv(D36-D50)。
D37，体温正常，静脉导管培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)(D33送检)。钠mmol/L(-mmol/L)。予氨氯地平5mgqdpo(D37-D50)。
D41，血红蛋白49g/L(-g/L)。输注红细胞悬液2U，血浆ml。
D43-D50，体温基本正常。
D49，回胃肠外科，停万古霉素。
D51，APTT45.6秒(25-31.3秒)。
D53，钠mmol/L(-mmol/L)，血红蛋白62g/L(-g/L)，血小板计数62×10^9/L(-×10^9/L)。输注红细胞悬液2U，血浆ml。
D55，15:30，咳嗽咳痰剧烈，呼吸困难。房颤心室率次/分，体温38.6度，重新予替加环素50mg+5%GSmlq12hiv(D55-D77)。
17:30，体温39度，予吲哚美辛栓50mg纳肛。输红细胞悬液2U，血浆ml。患者一般情况差，精神萎靡，再次转ICU。予气管插管呼吸机辅助通气(D55-D77)。去甲肾上腺素静脉推泵维持血压(D56-D77)。
D57，体温38.6度，中段尿培养示白色念珠菌，对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素-B敏感。痰培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，对替加环素、米诺环素、复方新诺明敏感。痰培养出白色念珠菌和光滑念珠菌。真菌(1-3)-β-D葡聚糖.5pg/ml(60pg/ml)。予重组人白介素-mgqd皮下注射(D57-D77)，卡泊芬净50mg+NSmlqdiv(D57-D77)，肠内营养混悬液(百普力)0ml胃管内注入(D56-D63)肠内营养乳剂(瑞能)ml胃管内注入(D64-D69)。
D58，体温38.4度，血培养提示酵母样真菌。尿素氮20.6mmol/L(3.2-7.1mmol/L)，肌酐(58-umol/L)，GFR(肌酐+胱抑素C法)26ml/min。因震颤予多巴丝肼0.13gtidpo(D58-D77)，停美罗培南，予头孢哌酮舒巴坦钠3g+5%GSmlq6hiv(D58-D77)，免疫球蛋白10gqdiv(D58-D63)。
D60，血培养出副热带假丝酵母菌(D56送检)，对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素-B敏感。
D61，血气分析提示低氧血症。白细胞计数14.46×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比91.0%(40.0-75.0%)，血小板计数70×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白66g/L(-g/L)，CRPmg/L(0-10mg/L)，予氟康唑氯化钠mgqdiv(D60)(D62-D68)。
D64，血培养霉菌阳性，APTT74.7秒(25-31.3秒)。予(克林维)脂肪乳(10%)氨基酸(15)葡萄糖(20%)0ml+生物合成人胰岛素10u+10%氯化钾15ml+10%氯化钠30ml+多种微量元素注射液Ⅱ(安达美)10mlqdiv(D64-D75)。输注红细胞悬液2U，血浆ml。
D66，患者呼之能应，查体不配合，两肺闻及湿啰音。
D67，患者嗜睡，呼之不应。血小板计数34×10^9/L(-×10^9/L)，降钙素原6.0ng/ml(0.-0.5ng/ml)。予重组人血小板生成素10Uqd皮下注射(D67-D77)。
D69，患者解黑便，予禁食(D69-D77)，泮托拉唑钠80mg+NS50mlq12hiv(D69-D77)。
D71，粪隐血+++，血小板计数15×10^9/L(-×10^9/L)，APTT秒(25-31.3秒)。解黑便6次，血培养提示酵母菌生长。予胃肠减压(D71-D77)，5%GSml+维生素Kmgqdiv(D71-D77)。输血浆ml。
D73，尿素氮40.0mmol/L(3.2-7.1mmol/L)，肌酐(58-umol/L)，GFR(肌酐+胱抑素C法)11ml/min。血培养再次显示白色念珠菌。血小板计数15×10^9/L(-×10^9/L)，APTT70秒(25-31.3秒)。
D76，白细胞计数9.04×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比92.8%(40.0-75.0%)，血小板计数3×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白49g/L(-g/L)。
D77，12:30，患者心跳呼吸停止，宣告死亡。
三、病例用药分析
手术可致机体产生应激反应，其程度与手术创伤的大小有关。目前认为手术后免疫功能的改变与手术创伤程度密切相关，手术后体内细胞因子的复杂改变与手术创伤大小有关。CRP是急性反应蛋白，手术后CRP反应水平与手术损伤大小呈正相关，可敏感地反映组织损伤程度。PCT(降钙素原)作为无激素活性的降钙素前肽物质，可以很好的反映全身炎性反应。
当严重细菌、真菌以及脓毒症感染机体时PCT在血浆中的水平升高，而当局部或者轻微的细菌感染、慢性炎症时该指标不会升高。无论发生术后感染与否，体温、WBC及CRP升高在术后患者中均是常见现象．尤其在术后的前3天。3天之后大部分无感染患者的体温、WBC、CRP降至正常范围，如患者上述指标持续不降，或者在下降后出现二次升高，则发生感染的可能性大。
WHO《预防手术部位感染指南》综合了69项随机对照实验，比较不同术式下预防性应用抗菌药物的最佳时间结果显示，24小时内或超过24小时相比，两种给药方案对手术部位感染发生率没有差异。术后留置有引流管不是延长预防用药时间的指征［1］。
用于预防术后感染的头孢唑林钠、头孢呋辛钠对致病性相对强的菌株有预防作用，如部分葡萄球菌和肠球菌、链球菌属、流感杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、志贺菌属、沙门菌属、沙雷菌属、部分厌氧菌。头孢美唑钠对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、部分厌氧菌有预防作用。头孢唑林钠、头孢呋辛钠、头孢美唑钠对院内主要条件致病菌肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等耐药。因此延长预防性使用抗菌药的时间不但预防不了术后感染，反而因造成菌群失调而可能使存在于患者周围的条件致病菌在患者身上定值并发生院内感染。
D7，患者咳嗽咳痰考虑上呼吸道感染，予头孢美唑钠1.5gbidiv(D8-D15)，D12，腹腔镜中转根治性右半结肠切除术+腹腔粘连松解术+雷替曲塞腹腔灌注化疗，为预防术后感染继续予头孢美唑钠直到D15，术后共使用了4天。D15患者体温37.8度，D16CT示右肺上叶及两肺下叶炎症，提示发生了感染，延长使用头孢美唑钠未能预防得了感染。D16停头孢美唑钠，予头孢哌酮舒巴坦钠3gq12hiv(D16-D29)、左氧氟沙星氯化钠0.5gqdiv(D16-D23)是适宜的。
D21出现吻合口-切口瘘伴周围组织感染，D26患者寒战体温38.9度，D29CRPmg/L、降钙素原13.8ng/ml。提示头孢哌酮舒巴坦钠+左氧氟沙星无效，推测致病菌可能是泛耐药肺炎克雷伯菌、泛耐药鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MASA)、真菌。停头孢哌酮舒巴坦钠，改用亚胺培南西司他丁钠1gq8hiv(D29-D32)。患者82岁男性，肾功能正常，肌酐清除率在41-70ml/min，对不太敏感的病原菌引发的严重感染，最大可用至1.5gq8hiv(见杭州默沙东制药有限公司药品说明书)，实际剂量可能偏小，降低抗感染疗效。
D32体温38.5度，呼吸44次/分，心率次/分，血小板计数46×10^9/L，提示亚胺培南西司他丁钠无效，予停用，更换为美罗培南1gq8h静脉推泵(D32-D58)、万古霉素mgq12hiv(D32-D50)是适宜的。之后患者体温有下降，但疗效不显著。D36血培养(D32送检)、D37(D33送检)静脉导管均培养出泛耐药肺炎克雷伯菌(CRE)，予替加环素50mgq12hiv(D36-D50)。D43-D50体温基本正常，D50回胃肠外科，提示抗感染有效。
D55，15:30，患者体温再次升至39度，并发生低血压休克，重新予替加环素50mgq12hiv(D55-D77)，再次转ICU。
D57中段尿培养示白色念珠菌，痰培养出白色念珠菌和光滑念珠菌。真菌(1-3)-β-D葡聚糖.5pg/ml，提示发生了真菌感染。予卡泊芬净50mgqdiv(D57-D77)。
D58，体温38.4度，血培养提示酵母样真菌。停美罗培南，予头孢哌酮舒巴坦钠3gq6hiv(D58-D77)，D60血培养出副热带假丝酵母菌(D57送检)，提示发生了真菌败血症。
D61，联合氟康唑氯化钠mgqdiv(D61)(D62-D68)。之后患者体温降至正常，提示抗感染可能有效，然而患者APTT等显著延长(D73APTT70秒)，血小板进行性降低(D75血小板计数3×10^9/L)，真菌和CRE败血症休克固然是重要因素，但感染已经得到一定程度的缓解，因此予头孢哌酮舒巴坦钠3gq6hiv(D58-D77)的可能性不能除外。按规定严重感染头孢哌酮舒巴坦钠每天最大可用至12g，肌酐清除率15ml/min时每天用至6g(见辉瑞制药有限公司药品说明书)。
D73，GFR(肌酐+胱抑素C法)11ml/min，因此予3gq6hiv(D58-D77)剂量偏大。头孢哌酮含有N-甲基硫化四氮唑侧链，与维生素K竞争性结合γ-谷氨酰羧肽酶，导致维生素K合成障碍，另外因抑制肠道菌群而导致维生素K合成减少。研究显示，高龄、肝肾功能不全、营养不良、长期静脉输注高营养制剂、长期大剂量使用头孢哌酮舒巴坦均可能加大凝血功能异常的风险［2］。
产NDM-1细菌感染的易感人群包括：入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等人群。主要感染类型包括泌尿道感染、医院肺炎、呼吸机相关肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌治疗无效，特别是碳青霉烯类治疗无效，需要考虑产NDM-1细菌感染的可能，应及时采集临床样本进行细菌检测。以替加环素为基础的联合方案包括：替加环素+氨基糖苷类、替加环素+碳青霉烯类、替加环素+磷霉素、替加环素+多黏菌素；以多粘菌素为基础的联合方案包括：多粘菌素+氨基糖苷类、多粘菌素+碳青霉烯类、多粘菌素+磷霉素；还有头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸钾、磷霉素钠+氨基糖苷类、氨曲南+氨基糖苷类。三联方案为替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类［3］。
四、总结
患者因基础疾病严重致使病程延长。暴露在胃肠外科及ICU耐药菌的环境中，加上被迫予损伤性操作，多种因素协同作用，最终使患者发生了CRE和真菌败血症。
医务部、药学部、感控办、检验科、护理部、后勤保障部等部门应发挥各自的专长，如手卫生、环境表面消毒、主动筛查、去定植等，营造一个更加清洁的环境。
参考文献：
1.陈灏珠、钟南山、陆再英主审，葛均波、徐永健主编.内科学.第八版［M］.北京：人民卫生出版社，，～
2.曹彬、蔡柏蔷.美国胸科协会医院内获得性肺炎诊治指南的修订［J］.中华内科杂志，，44(12：～
3.陈佰义、何礼贤、胡必杰等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识［J］.中华医学杂志，，92(2)：76～85
4.中华医学会重症医学分会.中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南()［J］.中华危重病急救医学，，27(6)：～
翟晓波主任药师
医院药学部主任
资深临床药师，成功主持研发“智能化用药监控警示互动系统”和“CPM-抗生素理想曲线版”并得到推广应用。
与医师讨论曾亲手诊治过的病例余例，揭示出使患者病情恶化、死亡背后存在的不合理用药的问题。
获年上海市十佳医技工作者称号。
出版原创专著《心血管疾病用药相关问题——病例与评析》2部。
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