肺亚实性结节的个性化管理研究进展
肺癌是目前全球发病率最高的肿瘤，其癌症相关的死亡率也居首位[1]。肺癌的早诊早治是降低死亡率的关键，随着低剂量螺旋CT在早期肺癌筛查中的普及，肺结节的检出率和早期肺癌的检诊率得到了显著提高，这其中尤其突出的是肺亚实性结节(sub-solidnodule,SSN)[2-4]。
肺亚实性结节根据内部是否包含实性成分，分为磨玻璃结节（ground-glassnodule，GGN）和部分实性结节（part-solidnodule，PSN）[5]。亚实性结节的病理既可以是良性也可以是恶性，良性的病理类型通常考虑是局灶性间质纤维化、炎性渗出、肺炎等，部分在随访3个月或抗炎治疗后消失，而相对稳定的亚实性结节与肺腺癌的关系密切，病理为不典型腺瘤样增生(AAH)，原位腺癌(AIS)，微浸润性腺癌(MIA)和浸润性腺癌(IA)[4,6,7]。与实性结节相比，尽管亚实性结节的恶性肿瘤风险更高[8]，但生长速度较慢，发生转移潜能较低，尤其是对于磨玻璃结节[9,10]。由于亚实性结节惰性生长的特点，在确定恶性肿瘤之前频繁的随访会造成了病人的心理负担和过度诊断，而激进的手术策略又带来过度治疗的问题，因此如何准确的预测亚实性结节的恶性风险以及如何制定个性化的随访策略是目前临床面临的挑战。
1.肺亚实性结节的管理现状
一系列的图像技术、影像特征及临床信息被用来规范亚实性结节的管理，并制定了指南和专家共识，包括美国胸科医师学会（ACCP）[11,12]，英国胸科学会（BTS）[13]，Fleischner学会（）[14]，美国放射学院(ACR)[15]，美国国家综合癌症网（NCCN）[16]以及中国肺部结节分类、诊断与治疗指南[17]。目前这些指南中亚实性结节的管理都是基于结节大小、密度以及结节恶性风险预测模型（高危、中危、低危）来实现（表1）。现有的指南在临床应用中存在争议，第一，无适合中国人群的肺亚实性结节风险预测模型：各指南中采用的梅奥模型（MayoClinicmodel）[18]以及布鲁克模型（Brockmodel）[8]都是基于西方人群的数据构建，由于西方和亚洲人群存在基因、环境的差异，在亚洲非吸烟人群中亚实性结节发现率更高[19,20]，多项试验也验证这些模型不适合直接应用在中国人群中[21,22]。先前国内一项研究将医师诊断与三种模型（Mayomodel，Brcokmodel，VAmodel）在肺结节恶性度预测效能的对比，研究结果表明不能直接使用国际指南中推荐的风险阈值来进行中国的肺结节管理，作者指出需要基于中国人群数据建立适用于中国的肺结节风险预测模型及管理指南[23]。第二，无法提供术前病理侵袭性预测：根据年最新的第八版肺癌TNM分期指南[24]，不典型腺癌和原位癌被建议为CT随访观察；微浸润腺癌首次被单独分类T1a(mi),在明确诊断的情况下推荐楔形切除或亚肺段切除，术中不需要进行淋巴清扫，术后也不需要进行辅助放化疗，其手术完全切除后五年生存率可接近%。而浸润性腺癌则推荐肺段切除并根据情况进行淋巴结清扫，术后根据病理结果决定是否进行辅助放化疗。因此术前预测肺亚实性结节的病理侵袭性对临床制定治疗决策非常重要。第三，随访策略单一，对亚实性结节复杂生长模式研究不足。各指南中关于亚实性结节的自然生长都单纯依据结节大小及实性成分的变化，来建议不同的随访间隔及治疗方案，但有研究表明，部分不典型腺瘤样增生和原位腺癌在演化为微浸润腺癌甚至浸润腺腺癌时大小、体积并不会明显增大，而主要表现为质量的增加以及恶性征像的出现（胸膜牵拉征，血管集束征，空泡征）[10,25,26]；另有研究显示，亚实性结节的增长不是线性的，在长期的肺癌筛查随访观察中，部分亚实性结节可以表现为长达2-3年的惰性生长，但在随后显示出突然的体积增大，实性成分增多[27]，各指南中对于长期稳定的结节退出随访机制，有可能导致延误治疗，但过度增加随访周期，又带来过度诊断的问题。因此实现亚实性结节个体化管理的前提是术前预测肺亚实性结节的病理侵袭性和明确结节自然生长模式。然而目前术前的有创穿刺活检受限于亚实性结节所在位置、大小，在临床使用中存在局限性。CT检查作为广泛使用的术前无创影像检查仍是评价肺亚实性结节的最广泛应用的检查，最新的研究表明CT影像语义特征和影像组学可以预测肺亚实性结节病理侵袭性，同时长期CT随访观察也是认识亚实性结节自然生长模式的最佳方法。
2.影像语义特征和影像组学在预测肺亚实性结节病理侵袭性和自然生长模式中的应用现状
大量研究显示肺亚实性结节的CT影像特征，如结节大小，结节实性比例，影像语义特征是否有胸膜牵拉征，空泡征，血管集束征，含气支气管征等是预测腺癌侵袭性的重要因素[28-31]。
随着计算机技术的不断发展，医学影像图像中大量肉眼不可识别的、高通量、不可挖掘数据被以影像组学技术为代表的深度学习方法进行了可量化分析及数据挖掘，从而实现对肿瘤内部微观结构、分子表型甚至基因表达的定量分析[33]。目前，多个研究表明影像组学可以预测亚实性结节的病理亚型及预后[34,35]。本课题组前期针对磨玻璃结节的侵袭性进行了影像组学的研究，结果显示8个有诊断意义的影像组学特征可以用来诊断磨玻璃结节的侵袭性[36]。
对于考虑为良性、不典型腺瘤样增生、原位腺癌的亚实性结节，只有明确其自然生长的进程才能制定个性化随访策略，减少过度CT随访或过度积极的手术造成的病人负担，同时在最恰当的时机提示手术干预的信号。传统的认知中磨玻璃结节生长缓慢，而部分实性结节生长较快，然而多个研究发现，一些磨玻璃结节也可以快速生长为侵袭性腺癌，并发生远处转移，而一些部分实性结节表现为惰性生长。亚实性结节复杂的生长模式可能与其病理亚型有关，例如伏壁生长型多以磨玻璃密度增长为主，多伴有空泡征，而腺泡型、和实体型以实性成分增长为主，而微乳头型的预后最差，容易复发和发生远处转移[37,38]，一些研究将影像组学技术用于预测亚实性结节自然生长，这些研究仍处于初步探索阶段。
尽管有大量的研究证实了影像语义特征和影像组学在预测肺亚实性结节病理侵袭性和自然生长存在潜能。但是目前尚没有标准的指南或共识推出。其原因在于影像语义特征主观差异明显，如何提高主观评价的标准一致性是难点之一；影像组学非常依赖于对目标病灶的分割和特征提取，大量的研究使用的是手动或半自动病灶分割、测量软件多样、核心算法不统一，这些都是阻碍影像组学临床应用的原因，如何提高影像组学可重复性是难点之二；具有广泛应用价值的模型必须克服不同成像设备、不同扫描参数、不同图像质量以及拥有综合处理分析大量临床信息、影像信息、病理信息的能力，如何提高模型的适用性和数据处理能是难点之三。因此为了实现对亚实性结节的个性化管理，我们仍需要寻找一种高度标准化、自动化及广泛适用的评估肺亚实性结节的方法。
3.人工智能在实现肺亚实性结节个性化管理中的应用
近些年，随着人工智能（AI）技术的发展，AI已经被用于几乎所有的医学领域，包括药物研发、肿瘤诊断、治疗决策等，利用AI的工具可以发现原始数据中有意义的关系。近期，Ardila等基于美国肺癌筛查试验（NLST）例LDCT图像建立了一个3D深度学习肺癌筛查模型，实现了对肺结节的自动检测、3D分割以及结节恶性风险预测（参考Lung-RADS）[39]。该研究的成功表明了人工智能方法是肺结节未来研究的方向。Zheng等人前期基于公开数据集LIDCIDRI利用深度卷积神经网络的方法实现了肺小结节的自动检测和分割，并通过算法优化，提高了肺结节的检出率，并显著降低了假阳性率[40-42]。
目前，人工智能方法用于肺亚实性结节的病理侵袭性评估尚处在初步探索阶段。Zhao等通过3D深度学习方法实现了对肺腺癌四种亚型（AAH,AIS,MIA,IA）的分类，分类效能要明显好于医师诊断。但是，这一研究的数据样本仅有例，而模型提取的特征有超过个，因此不除外模型过拟合的情况，另外该试验采用的临床数据缺少长期随访的结果，对亚实性结节的自然生长阐述不足，因此该模型的广泛适用性仍有待验证。
针对AI如何实现肺亚实性结节个性化管理，目前的研究方向认为，通过收集肺亚实性结节CT影像图像、临床信息、流行病调查和病理信息的收集，构建以病理结果及肺亚实性结节生长模式为输出端，临床信息及影像信息为输入端的肺亚实性结节病理侵袭性及自然生长预测的深度学习模型，是未来实现肺亚实性结节个性化、自动化管理的关键。
总结与展望：
针对肺亚实性结节现有管理指南不适合中国人群特征、无法提供术前病理侵袭性预测以及无法对结节自然生长模式进行差异化处理这一亟待解决的临床挑战，未来通过对肺亚实性结节的CT影像信息、临床信息及病理信息进行多维数据采集，基于人工智能技术对数据进行深度挖掘有望实现肺亚实性结节的个性化管理。
参考文献
[1]TorreLA,SiegelRL,JemalA.Lungcancerstatistics[J].Lungcancerandpersonalizedmedicine,:1-19.
[2]NationalLungScreeningTrialResearchTeam.Reducedlung-cancermortalitywithlow-dose