近年来，有一些学者认为，免疫治疗相关不良反应（irAEs）可能预示着免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效好，患者或能有更好的生存获益，亦有不少研究证实了这一理论。但随着研究者们对于irAEs的探索不断深入，学术界又开始出现一些不一样的声音。
年，一项发表在《欧洲癌症杂志》（EuropeanJournalofCancer）上的关于帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的长期随访安全性研究探讨了免疫治疗疗效和免疫治疗相关不良反应之间的关系[1]。本研究运用界标分析（LandmarkAnalysis），排除了可能出现的“领先时间偏倚（LeadTimeBias），从而得出了与以往大相径庭的结论。本期特邀解医院王丽萍教授，点评医院崔传亮教授，解析研究结果，分享实践经验，展望未来方向。
解读专家
点评专家
研究概述
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研究目的
本研究是对KEYNOTE-、KEYNOTE-和KEYNOTE-研究中，帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的长期安全性分析。
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研究方法
研究纳入的患者均接受≥1次的帕博利珠单抗注射。那些在21周（天）之内未发生疾病进展的患者，他们的领先时间偏倚（LeadTimeBias）通过界标分析（LandmarkAnalysis）来解决。
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研究结果
对全部例患者的不良反应（AEs）进行分析（中位随访时间42.4个月），大多数为轻/中度AEs，有17.7%的患者发生3/4级治疗相关不良反应（TRAEs)，有2例药物相关性死亡。全部患者中，发生任意级别免疫治疗相关不良反应（irAEs）的比例为23.0%，分别为甲状腺功能减退（9.1%）、肺炎（3.3%）、甲状腺功能亢进（3.0%）；发生3/4级irAEs的患者比例为6.9%；大多数irAEs发生在治疗16周之后。
在界标分析中，患者发生（n=79）或未发生（n=）irAEs，均有着相近的客观缓解率（ORR）（64.4%vs63.0%）。此外，二组的中位显效时间（TTR）均为5.6个月、中位持续缓解时间（DOR）分别为20.0和25.3个月、中位无进展生存期（PFS）分别为17.0和17.7个月、中位总生存期（OS）分别为未达到（NR）和43个月（P=0.）。患者接受或未接受全身皮质类固醇激素治疗，均有着相近的ORR（70.6%vs62.9%）和中位TTR（6.4个月vs5.6个月），但是接受全身皮质类固醇治疗者PFS更短（9.9个月vs17.0个月）。此外，二组的中位DOR分别为14.2个月和NR，中位OS均为NR。
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研究结论
经过对大量人群的长期随访，没有发现新的药物毒性信号，这进一步丰富了帕博利珠单抗在晚期黑色素瘤中的应用数据。在界标分析中，无论患者是否有发生irAEs、是否应用过全身皮质类固醇激素治疗，帕博利珠单抗均表现出同样良好的疗效。
王丽萍教授解读
什么是界标分析（LandmarkAnalysis）？
界标分析（LandmarkAnalysis）常用于生存分析中，是指在随访期间设立一个时间点（即LandmarkTime），分别对该时间点前后进行生存分析，可以避免因随访时间过长而导致的“领先时间偏倚（LeadTimeBias）”[2]。
以本研究为例，患者的irAEs的中位起始时间通常较长，如甲状腺功能减退为15.9周、免疫性肺炎为36.0周。基于此可以推测，那些在12周内发生疾病进展（PD）的患者也会纳入总体生存分析中，但是实际上这部分患者还没来得及出现irAEs就已经因为疾病进展而停药出组了，这就导致我们很容易得到“发生irAEs的患者出现疾病进展的概率降低”这样的偏倚结论；而对于26周及以上疾病无进展的患者，虽然可以捕捉到更多的irAEs事件，但由于分析集排除了更多疾病进展的患者，使患者数量变小，从而导致了统计学效能受限。因此在本研究中，将界标时间选择为21周，可以纳入最大数量发生了irAEs的患者，同时使被排除的疾病进展患者的数量最小化，避免“领先时间偏倚”。
免疫治疗疗效与irAE的相关性如何？
既往大多数研究都显示irAEs和免疫治疗疗效相关，如MathieuGrangeon等[3]发表的一项回顾性研究显示，接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者，发生irAEs者有更长的OS和PFS，而且ORR更高。HiroakiAkamatsu等[4]发表的一项前瞻性队列研究也得出了类似结论。在一项关于黑色素瘤辅助治疗的KEYNOTE-研究中也显示[5]，帕博利珠单抗治疗后irAEs的发生与无复发生存期（RFS）延长有关。
本研究与上述结论均不相同——本研究在在进行irAEs分析时，格外注意到了可能存在的潜在“领先时间偏倚”，因此在综合考量后设立了21周这一界标时间。本研究的分析集为第21周后仍在组的患者，且随访时间高达3.5年，确保每一个irAEs有足够的时间出现和得到转归。
SatyaDas等[6]对irAEs和免疫治疗间的可能联系和机制作了一些探讨，发现irAEs发作的时间和治疗方法同样会影响ICIs的疗效。他们提出了一些推测，比如应当区分对待“免疫应答依赖性毒性”和“非免疫应答依赖性毒性”两种情况。图1为ICIs的应答依赖性和非应答依赖性自身免疫毒性机制，左上角描绘的是心肌细胞表达与肿瘤共有的抗原，从而导致自身免疫；左下角描绘了T细胞活化后产生IL-6，从而攻击肠上皮细胞；右上角是对脑炎的描述，这是ICIs治疗期间发生抗病毒反应的结果；右下角是抗CTLA-4治疗后由于T细胞攻击导致的垂体腺内源性CTLA-4表达。
图1ICIs的应答依赖性和非应答依赖性自身免疫毒性机制
irAEs的出现是否表明药物在体内一定有效或无效，这并不是一个简单的因素可以解释的。一方面，irAEs可能意味着药物暴露量的增加或免疫水平的上调，导致抗肿瘤效应的增加。另一方面，irAEs可能导致患者生活质量下降、甚至中断治疗，这可能导致抗肿瘤效应的减弱。因此，irAEs与免疫治疗疗效的相关性仍然存在大量混杂的因素，不能简单断定其因果关系。
皮质类固醇激素是否影响免疫治疗的疗效？
一项探讨免疫治疗期间使用皮质类固醇和免疫治疗疗效的回顾性研究显示[7]，使用CTLA-4单抗治疗的患者中，有35％需要使用全身性皮质类固醇激素，这部分患者的OS和治疗失败时间（TTF）不受影响。另一项关于免疫治疗前（基线期）使用皮质类固醇患者和免疫治疗疗效的研究显示[8]，在接受PD-L1单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，基线期使用皮质类固醇≥10mg泼尼松当量者，PFS缩短、预后较差。结合本研究结果，皮质类固醇激素对免疫治疗的疗效或存在有限的影响，但仍需进行完整的临床评估，目前我们仍建议在开始免疫治疗时谨慎使用皮质类固醇激素。
崔传亮教授点评
本研究是对晚期黑色素瘤长期应用帕博利珠单抗安全性的最全面的分析，共纳入例患者，中位随访时间长达42.4个月。结果表明，大多数AEs，包括与帕博利珠单抗相关的irAES，程度都比较轻；任何级别的TRAEs、3/4级TRAEs和导致停用的TRAEs的发生率与帕博利珠单抗以前的报道相似，irAEs也是如此。
在既往的研究中，有大量文献报道了ICIs治疗黑色素瘤，irAEs和PFS、OS、ORR改善有关。然而，很多研究都没有认识到潜在的“领先时间偏倚”，因为AE的发生与每个患者的随访时间有关。在本研究中，作者将第21周作为“界标时间”，从而消除了“领先时间偏倚”，得到了与以往大相径庭的结果——无论患者是否有发生irAEs，帕博利珠单抗均表现出同样良好的疗效。
在既往的研究中，有学者提出皮质类固醇激素或将潜在地减轻抗肿瘤免疫反应。在本研究中，在接受和不接受全身皮质类固醇激素治疗irAEs的患者中，没有观察到明显的疗效差异。此外，在其他类似研究中也报告了全身皮质类固醇激素对抗肿瘤反应没有负面影响[9-11]。虽然这些结果表明全身皮质类固醇不会降低ICIs的抗肿瘤活性，但值得注意的是，皮质类固醇激素对PD-1单抗疗效的影响可能会被某些因素所掩盖，因为需要全身皮质类固醇治疗的患者本身也会对PD-1单抗治疗产生较强的免疫应答。基于现有的研究数据，另一个可能影响皮质类固醇激素对PD-1单抗疗效的参数是皮质类固醇激素的剂量和持续时间——皮质类固醇激素的免疫抑制作用是剂量依赖性的，高剂量应用或将导致更大的免疫抑制作用[12]。在本研究中，接受皮质类固醇激素治疗的全部名患者，全身皮质类固醇激素的使用剂量和持续时间各不相同，因此对这一结论目前仍应谨慎对待。
免疫相关的不良反应会对机体造成破坏，如果出现3/4级irAEs如免疫性心脏病或免疫相关性肺炎，那么ICIs药物所引起的毒副反应可能比肿瘤本身对机体的威胁还要大；反之，如果出现的irAEs程度较轻、临床可控，那么是否可能意味着患者会获得较好的疗效呢？如今关于irAEs可作为免疫治疗疗效预测指标的呼声愈来愈强烈，但研究者们对于irAEs的探索仍有很大的研究空间，未来还需要根据更多的研究数据和不同的统计学方法来判断irAEs和ICIs疗效的关系，寻找适宜的平衡点，以期为患者带来更多获益。
作者：王丽萍崔传亮
参考文献
[1]CarolineRobert,etal.Long-termsafetyofpembrolizumabmonotherapyandrelationshipwithclinicalout
