高毒力肺炎克雷伯菌感染后该如何治疗？一起来学习下。前面几期我们提到了高毒力肺炎克雷伯菌的流行病学、分子特征以及相关临床感染类型。那么本期，我们主要分享关于高毒力肺炎克雷伯菌所致感染的治疗。早期精准判定高毒力肺炎克雷伯菌是关键在针对高毒力肺炎克雷伯菌的精准抗感染治疗方案确定前，我们需要在临床实践中实现高毒力肺炎克雷伯菌的精准快速判定。但是，医院的临床微生物实验室的常规检测方法不能将经典型肺炎克雷伯菌与高毒力肺炎克雷伯菌区分开，这使得早期精准抗高毒力肺炎克雷伯菌的抗生素治疗方案的实施变得困难重重。故而，感染高毒力肺炎克雷伯菌的患者难以获得最佳照护。尽管有商业化检测产品可以用于肺炎克雷伯菌的血清型K1和K2型的免疫鉴定，但是血清分型并不被认为是高毒力肺炎克雷伯菌的标准集束化分子定义。那么，在临床实践中，医务工作者如何早期发现高毒力肺炎克雷伯菌的感染？首先，如果患者先前未感染过高毒力肺炎克雷伯菌，或是患者无高毒力肺炎克雷伯菌定植的危险因素，主管医生需要考虑积极应用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像学方法查找感染灶，明确是否存在多部位感染以期早期开展针对性治疗（如引流等）。此外，其还能确定某些隐匿部位发生的感染，例如脑膜炎、脑或前列腺脓肿或眼内炎等。对于重症患者来说，神志的改变可能会被误认为是重症感染导致的相关的精神状态改变，从而使得神经系统感染的诊断变得困难。更进一步地说，由于抗菌药物在人体组织的PK/PD分布的差异所在，早期应用影像学技术明确感染部位，亦可以为抗菌药物的合理应用提供坚实的证据。例如眼内炎，其是高毒力肺炎克雷伯菌所致感染的严重并发症。以经典的高毒力肺炎克雷伯菌所致肝脓肿患者为例，患者入院多以发热、腹部不适（肝脓肿）为主要表现，眼部迁徙性感染的症状可能不存在或不明显，临床大夫如果没有这方面的知识储备，可能会导致眼内炎的漏诊。此外，由于该部位组织损伤的快速进展可以使得患者快速出现视力下降或失明，需要立即给予精准的抗感染治疗，以期能最大化地保护患者的视力。因此，国外有学者建议针对已经明确或怀疑存在高毒力肺炎克雷伯菌感染的患者，需尽早邀请眼科大夫会诊，以明确是否存在眼内炎，从而在早期进行预警和干预，最大化地降低高毒力肺炎克雷伯菌对患者的视力损害。高毒力肺炎克雷伯菌所致感染，该如何应对？▎脓肿灶的处理高毒力肺炎克雷伯菌所致感染的主要表现仍是脓肿的形成，而肝脏是其最易于攻击的靶器官，但是随着研究的深入发现，高毒力肺炎克雷伯菌可能引发全身器官的脓肿形成，更为重要的是，我们需要考虑到多数高毒力肺炎克雷伯菌呈现出高毒力表型，其特殊的表型可能会直接导致临床干预措施的改变，但是目前文献数据库中缺少高毒力肺炎克雷伯菌所致脓肿的管理数据。大体上来说，高毒力肺炎克雷伯菌所致特殊器官/部位的脓肿（如中枢神经系统）或脓肿破裂应考虑立即采取手术干预措施。非关键部位的大脓肿最好能早期积极地通过经皮穿刺引流，但仍需考虑针对引流失败后的手术干预措施。由于脓肿引流液可能仍存在高毒力肺炎克雷伯菌菌株，临床实践中需监测引流液黏稠度、颜色等变化。针对较小的脓肿（5cm以内）有可能仅通过抗菌药物便能获得较好的临床预后。但在脓肿的治疗中需要注意应用动态影像学监测来更好地评估治疗的有效性。此外，尽管针对高毒力肺炎克雷伯菌所致坏死性筋膜炎的数据有限，但是有文献建议应该积极予以早期手术干预治疗，以防止疾病的快速进展恶化。▎抗生素的管理除了积极应用引流等方法处理脓肿灶的治疗方案外，在明确或怀疑存在高毒力肺炎克雷伯菌感染的患者中，早期使用抗菌药物亦是对抗高毒力肺炎克雷伯菌所致感染的重要措施。但遗憾的是，目前仍没有针对高毒力肺炎克雷伯菌所致感染评估各种抗菌药物效能的随机对照试验。最为主要的原因可能还是临床实验室无法精准快速地将经典型肺炎克雷伯菌和高毒力肺炎克雷伯菌进行快速区分和鉴定。随着泛耐药甚至全耐药高毒力肺炎克雷伯菌报道的增多（多数临床预后差），我们更应该积极快速地寻找高效的单一或者联合抗感染治疗方案，以期能降低高毒力多耐药肺炎克雷伯菌所致感染的病死率。毋庸置疑的是，由于高毒力肺炎克雷伯菌可导致重症感染且具有迁徙性感染的倾向，我们应该积极应用经验性抗感染治疗方案进行覆盖，待抗生素敏感性试验结果由临床微生物科回报后再予以应用针对性的抗生素治疗，这可能是最大程度地降低高毒力肺炎克雷伯菌所致感染病死率的有效方法，亦可能大大的降低继发的迁徙性感染（例如可导致失明的眼内炎）。但是，随着广谱抗生素的应用，高毒力肺炎克雷伯菌在抗生素水平的选择压力下逐渐进化成对碳青霉烯类抗生素耐药的表型，医院ICU内出现了院感暴发，最终致所有感染患者均死亡的严重公共卫生事件。有研究应用多种抗生素评估其对耐碳青霉烯的高毒力肺炎克雷伯菌在体外的抗菌活性，研究发现头孢他啶/阿维巴坦、多粘菌素和替加环素具有良好的抗菌活性，但该研究存在一些缺陷，即上述对碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌的菌株的耐药机制并非是产金属酶。换句话说，目前随着金属酶在肺炎克雷伯菌中检出的增多，这些抗生素是否能起到有效的抗菌活性目前尚不清楚。目前还需要注意的是，尽管多粘菌素和替加环素在体外具有抗菌活性，但临床研究发现，这些药物在面对产KPC-2酶的耐碳青霉烯高毒力肺炎克雷伯菌菌株所致重症监护室内的暴发中仍不能改善预后。因此，我们需要注意，积极主动地应用具有抗菌活性的抗生素，在高毒力肺炎克雷伯菌所致感染中并非都能获得最佳的疗效，我们还应该积极寻找并改善可能影响最终预后的其他原因或是治疗方案。尽管多耐药高毒力肺炎克雷伯菌的出现需要引起临床医生的高度重视，但是基于我国流行病学调查显示，高毒力肺炎克雷伯菌主要呈现出对多种抗生素敏感的表型。因此，在获得菌株的抗生素敏感性试验结果后，应适当进行抗生素的降阶梯治疗。▎被动免疫随着医学的不断发展，单克隆抗体在多种疾病的治疗和预防中起到了重要作用。随着多耐药甚至泛耐药肺炎克雷伯菌的出现和增多，人们不断在尝试应用抗体为基础的治疗方案改善这类疾病的预后，但是这类方案需要目的片段的暴露并且具有高度的保守序列。外膜蛋白家族由于具有高度的保守性，其顺其自然地被认定为是被动免疫的理想靶标。但是遗憾的是，由于外膜蛋白都被表面多糖所覆盖，大大限制了其被用于疫苗等被动免疫的靶标。那么，科学家们也顺其自然的期望能将表面多糖作为疫苗研发的重要靶标。并且已经成功地应用于肺炎链球菌、脑膜炎链球菌和流感嗜血杆菌等多种细菌病原体的疫苗研发。事实上，基于被动免疫的方法已成功用于治疗和预防血清型KL1型和部分O抗原阳性LPS（脂多糖）的肺炎克雷伯菌所致的感染。但需要特别注意的是，应用被动免疫方法治疗高毒力肺炎克雷伯菌所致感染的巨大挑战是如何克服该菌表面多糖抗原序列的多样性。包囊的分类亚型远较O抗原的分类亚型更为多样化。因此，若想成功实现针对高毒力肺炎克雷伯菌感染的被动免疫，将主要取决于如何快速精准地识别包囊分型和O抗原类型，并针对上述分类中的保守序列研发广谱的单克隆抗体以用于肺炎克雷伯菌的预防和治疗。▎噬菌体疗法早在多年以前，欧美一些发达国家就已经使用噬菌体用于治疗多耐药细菌所致的感染。这种方法曾一直被视为是非常有潜力的方法，但其仍存在各种各样的顾虑。但是考虑到多耐药甚至泛耐药细菌所致感染的增加，我们不得不积极主动地寻找噬菌体为基础的新型抗感染治疗方案。有学者率先发现了一种能够识别KL1血清型的噬菌体，并且应用体内外实验证实其对高毒力肺炎克雷伯菌菌株NTUH-K具有杀菌作用。但遗憾的是，该噬菌体仅仅能识别KL1血清型肺炎克雷伯菌，尚不清楚是否能识别其他血清亚型的肺炎克雷伯菌。随着研究的深入，肺炎克雷伯菌体内的噬菌体的报道日益增多。但我们需要注意的是如何实现噬菌体疗法的广谱杀菌性，即如何能快速鉴定出噬菌体，并通过进一步改造使得噬菌体能针对多种KL分型进行广谱杀菌治疗。专家简介
郭军副教授/主任医师
现任清华大学医院呼吸与危重症医学科主任医师、老年医学科执行主任、清华大学临床医学院副教授/硕士研究生导师。毕业于北京协和医学院内科学系，获医学博士学位。“全国抗击新冠肺炎疫情先进个人”、“北京市先进工作者”、“北京高校优秀共产党员”。年入选“北京市百千万人才工程”。亚专科擅长于呼吸道感染性疾病、间质性肺疾病、老年气道慢病、结缔组织病相关性肺病等呼吸系非肿瘤性疾病的诊治。主要研究方向为：下呼吸道感染的病原学诊断和抗感染治疗。已发表中英文学术论文30余篇，作为主持人承担北京市自然科学基金（海淀原始创新-前沿项目）、清华大学（自主科研国际合作专项）医院管理中心立项的科研任务。学术任职有:北京医学会老年医学分会呼吸与危重症学组委员；中国医促会中老年医疗保健分会委员；北京感染控制与消毒技术协会呼吸治疗分会理事。目前是国家药监局药品评价中心专家，参与不良反应通稿的制定。
参考文献
1.MarrCM,RussoTA.HypervirulentKlebsiellapneumoniae:anewpublichealththreat.Expertreviewofanti-infectivetherapy;17:71-3.2.ChaoLiu,DuPengcheng,JunGuo,etal.HypervirulentKlebsiellapneumoniaeisemergingasanincreasinglyprevalentK.pneumoniaepathotyperesponsiblefornoso
