侵袭性真菌肺部感染的诊治策略侵袭性真菌肺部感染定义：侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFIs）指真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染。
排除一种情况：不包括真菌寄生和过敏引起的肺部病变
侵袭性肺部真菌感染（IPFIs）的四个条件：
1、宿主或环境因素
基础疾病
原发免疫缺陷病
继发性免疫功能低下
侵入性操作
环境危险因素
2、临床证据
临床表现
影像学
3、微生物学证据
临床诊断意义
4、组织病理学证据
肺组织标本
诊断标准：确诊（proven）:宿主因素+临床证据+肺组织病理学和（或）有确诊意义的微生物学证据。
临床诊断（probable）:宿主因素+临床证据+有临床诊断意义的微生物学证据。
拟诊（possible）：宿主因素+临床证据。
儿童侵袭性肺曲霉菌病
侵袭性肺曲霉菌病（IPA）是指曲霉菌侵入气管、支气管和肺组织引起的感染，不包括寄生和过敏引起的肺部病变。
临床表现：胸痛、呼吸困难、咯血、干咳、发热等，经过抗菌药物治疗无好转，或好转后又出现新的发热、咳嗽和肺部体征。
影像学特点：弥漫性结节状浸润影、以胸膜为底的楔形致密影、空洞和胸腔积液
病灶周围可能有晕轮征，数天后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月形空气征。
组织学特征：典型的曲霉菌丝，通过苏木素、HE染色和吉姆萨银染可见细长、以锐角分叉成两支的曲霉菌菌丝。
实验室检查
真菌培养：
GM试验阳性判断标准为血液标本ELISA检测GM连续2次吸光度（A）值0.8或单次A值1.，1,3-β-D葡聚糖连续两次阳性。
IPA抗真菌药物治疗（疗程依病情而异，要个体化，一般至少6-12周，甚至更长）
首选治疗：伏立康唑
2-12岁，静脉每次7mg/kg,q12h,或6mg/kg,q12h*1d,维持每次4mg/kg,q12h；口服小于40kg,每次mg,q12h,大于40kg,每次mg,q12h。
备选治疗：伊曲康唑
静脉每次6mg/kg,q12h*2d,以后改为qd用药；共2周，病情好转可改为口服，每日mg/kg,q12h.
备选治疗：卡泊芬净
静脉输注的给药方式疗效大大高于口服给药
3mg/kg,qd*1d,维持2mg/kg,qd,或0mg/m2,qd
备选治疗：两性霉素B脂质体
每天3-mg/kg
儿童侵袭性毛霉菌感染
毛霉菌病原体为毛霉目中的条件致病真菌。主要通过皮肤粘膜、破损处、呼吸道、消化道、手术或插管进入人体，毛霉菌感染可发生在肺、鼻窦、脑、肠道及皮肤、眼眶，累及心脏及肝脏。
临床表现：症状为发热、抗生素治疗无效、咳嗽、咳痰及胸痛、咳血及声音嘶哑
影像学特点：CT具有侵袭肺血管的特点，与侵袭性曲霉菌有相似的影像学表现，主要表现：渗出性阴影，软组织密度结节，肿块影，晕轮征，肺实变，空洞形成，胸腔积液，边缘性强化
组织学特征：典型的毛霉菌丝，通过苏木素、HE染色和吉姆萨银染可见细长、以锐角分叉成两支的毛霉菌菌丝
实验室检查：培养阳性诊断率不高，并且假阳性高，培养出毛霉菌并不代表感染，诊断的金标准是活检组织发生特征菌丝和病理改变。
抗毛霉菌药物治疗
首选治疗：两性霉素B脂质体（两性霉素B脂质体mg/kg.d，疗程至少4周或直至宿主免疫功能的恢复。
备选治疗：氟康唑
对于轻度感染或无免疫功能缺陷的患者
疗程4周
备选治疗：泊沙康唑
推荐剂量为mgqid或mgbid
支气管肺念珠菌病
支气管肺念珠菌病按感染途径分为原发（吸入）型、继发型（播散性念珠菌病肺部累及）两类。
临床表现：支气管念珠菌病临床表现为“难治性”咳嗽、咳痰。
影像学特点：念珠菌肺病在影像学上常见两肺弥漫粟粒样阴影、融合而广泛的实变阴影等，肺尖部病变较少。偶尔有空洞或胸腔积液。可以伴肺门淋巴结增大。
组织学特征：可找到孢子和假菌丝。血管受累呈急慢性血管炎改变，易破裂出血。在组织切片的GMS染色上，念珠菌的假菌丝可能难以与曲霉菌区分。
实验室检查：真菌培养，1，3-β-D葡聚糖阳性，BALF或经支气管吸引物涂片见到大量菌丝且培养鉴定为念珠菌，而其他病原体均为阴性。
抗真菌药物治疗
首选治疗：氟康唑
4周龄的患儿6mg/kg,1次/d
若感染严重威胁生命，则12mg/kg,1次/d;疗程持续至症状消失，或合格痰标本真菌培养连续2次阴性。
备选治疗：棘白菌素类
中重度感染及近期使用过唑类抗真菌药物的患者
卡泊芬净，首日3mg/(kg.d),之后1mg/(kg.d)静脉滴注
备选治疗：两性霉素B
对于中性粒细胞减少患者，可首选棘白菌素类或两性霉素B治疗
两性霉素B的剂量为0.-1.0mg/(kg.d)
备选治疗：两性霉素B脂质体
每天3-mg/kg
肺隐球菌病
肺隐球菌病是指主要经呼吸道吸入环境中的新生隐球菌或格特隐球菌而引起的一种急性、亚急性或慢性肺部真菌病。
临床表现：无免疫抑制患者多数无症状或仅有轻微的咳嗽、咳痰及发热等非特异性症状。
免疫抑制患者症状多且重，可出现高热、气促、低氧血症和呼吸衰竭等表现。
影像学特点：病灶多为单发或多发结节、斑片影，分布于胸膜下2cm内，原发病灶常沿着支气管分布，有晕征、支气管充气征等伴随征象。儿童隐球菌通常可沿淋巴道播散，易导致淋巴结肿大或肺小叶间隔增厚，还可表现为粟粒性结节。
组织学特征：菌壁呈淡色，大小不同，Mucicarmine染色可显示窄基出芽和厚的黏液壁。墨汁染色法镜检发现新型隐球菌。
实验室检查：
真菌培养
血清隐球菌荚膜多糖抗原的定性和定量检测
CT引导下经皮肺穿刺活检是临床确诊肺隐球菌病最常用且最可靠的方式
隐球菌病首选治疗方案：
氟康唑
对于轻度感染或无免疫功能缺陷的患者
疗程6-12个月
备选治疗：两性霉素B联合-氟胞嘧啶
重症患者或合并脑膜炎、腹腔隐球菌病或儿童存在免疫功能缺陷者，两性霉素B0.7-1mg/kg.d,FUmg/kg.d,疗程至少2周。待病情好转后改用氟康唑巩固及维持治疗，疗程至少12个月或直至宿主免疫功能的恢复。
肺孢子菌肺炎
肺孢子菌肺炎（PCP）是儿童和成人HIV患者以及其他免疫抑制疾病发病和死亡的主要原因
临床表现：临床症状无特异性，大部分患者以发热为首发表现，出现胸闷气短、干咳少痰。有时可出现自发性气胸，肺部听诊通常是正常的。儿童可表现为食欲下降、乏力、进行性呼吸窘迫、紫绀和呼吸暂停。
影像学特点：主要涉及肺泡和肺间质改变。胸部X线检查可见双侧弥散性颗粒状阴影，自肺门向周围伸展，呈毛玻璃样，伴支气管充气征。之后变成致密索条状，索条间有不规则片块状影。可伴纵隔气肿及气胸。HRCT常见双侧毛玻璃样改变，也可表现为网状、颗粒状或囊性改变。
组织学特征：特殊染色（姬姆萨、哥氏银染、甲苯胺蓝等）镜检寻找病原体、肺泡内找到粉红色物质。
实验室检查：诱导痰、肺泡灌洗液（%-97%）、肺活检PCR检测
生物标记物：LDH，血清β葡聚糖
首选治疗方案TMP-SMX
年龄2个月的HIV感染者，TMP为1-20mg/kg.d、SMZ为7-mg/kg.d,分3、4次静脉滴注，时间1h,连用21d。
如病情好转，没有吸收不良或腹泻的患者，可改为同等剂量口服给药，总疗程为21d。
备选治疗方案
戊烷脒
对TMP-SMX无反应或不耐受的患者的替代方案
静脉注射4mg/kg.d,7-10d病情好转可改用口服制剂（阿托伐醌或TMP/氨苯砜）。
备选治疗方案
阿托伐醌
3个月和≥24个月的患儿，30-40mg/kg.d，年龄3-24个月的患儿剂量为4mg/kg.d,分2次口服。
青少年和成人剂量为70mg,每日2次。
其他
克林霉素/伯氨喹：10mg/kg每6h+0.3mg/kg/day,G6PD禁用
TMP/氨苯砜：青少年和成人氨苯砜剂量为mg/d(1次口服)，TMP为1mg/kg.d（分3次口服），疗程21d。年龄13岁的患儿，氨苯砜剂量为2mg/kg.d,TMP剂量为1mg/kg.d,分3次口服。
马尔尼菲青霉菌病
马尔尼菲青霉菌是青霉菌中惟一的呈温度双相型的致病菌。作为条件致病菌可引起全身致死性的马尔尼菲青霉菌病（PSM）
临床表现:儿童PSM临床严重程度根据宿主的免疫状态而有所不同，可表现发热，贫血，体重下降，淋巴结肿大，肝脾肿大，呼吸道症状和皮肤损害（中心坏死的脐样丘疹）等。
影像学特点：现有数据尚不能得出马尔尼菲青霉菌感染的特异性胸部影像表现。
组织学特征：酵母相细胞外可观察到长达13um的细长形细胞（腊肠样细胞）。PM分裂特有的横隔菌丝相菌丝呈双轮生青霉帚状枝。
实验室检查：真菌涂片+培养（双相）（温度依赖性双向菌，37°C培养呈酵母相，2°C培养呈菌丝相；沙氏培养基上2°C培养7天特征性的马尔尼菲青霉菌菌落释放可溶性红色素扩散到琼脂中；菌丝呈双轮生青霉帚状枝）。
治疗方案：
美国CDC：两性霉素B+伊曲康唑
两性霉素B每天给予0.6mg/kg静脉滴注2周，待好转后改伊曲康唑每天口服mg/d,连续10周；
我国：
两性霉素B和伊曲康唑联合用药治疗
单用伊曲康唑或酮康唑可用于中度马尔尼菲青霉菌感染患者，治愈后应继续口服伊曲康唑维持。
疗效判断
痊愈：感染症状和体征消失，X线胸片肺部病变完全消失，真菌镜检和培养均为阴性。
有效：感染症状和体征明显，X线胸片肺部病变大部分或基本消失，真菌镜检阴性或可见少量破碎变性的菌体，真菌培养阴性。
无效：感染表现无好转甚至恶化，胸片肺部病变未消失，真菌镜检和培养仍为阳性。
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本文内容整理自“中国医师协会儿科医师年会暨儿科发展论坛”中广州市妇女儿童医疗中心卢根教授分享的“儿童肺部侵袭性真菌感染诊治”。
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