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放射治疗是胸部肿瘤（肺癌、食管癌、乳腺癌、纵膈淋巴瘤等）的重要治疗手段。但辐射在治疗肿瘤的同时，也导致了正常组织的损伤。放射性肺炎是胸部肿瘤放疗后最具挑战的毒副反应之一。据估计接受胸部肿瘤放疗的患者，放射性肺炎发生率约为10%~30%，其发生具有剂量依赖性。本期就放射性肺炎诊治进行分享学习。
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01
致病因素
患者相关因素
放射性肺炎与患者自身特征有关，如高龄（＞65岁）、女性、哮喘或COPD类的阻塞性肺疾病、肺气肿或间质性肺炎类的限制性肺疾病。其中，广泛性间质性肺炎或被认为是胸部放疗的禁忌。Vogelius等研究发现一个有趣的现象，吸烟史对放射性肺炎有保护作用，持续性吸烟可以预防放射性肺炎的发生。可能是与吸烟者的炎症反应减少，吸烟相关的缺氧，对氧化应激的抵抗力以及非吸烟患者DNA损伤修复的能力下降有关。
治疗相关因素
胸部中的肿瘤手段通常涉及手术、化疗、放疗、免疫治疗等。虽然早期疾病可以通过手术或放疗进行根治性治疗，但对于局部晚期病变，通常以多种治疗手段联合使用为主。
化疗
在局部晚期的非小细胞肺癌患者中，化疗与放疗相结合，可达到协同治疗的作用。尤其是同步放化疗方案对局部控制率和总的生存率带来获益后，该种治疗模式更是目前的主流治疗手段。但，对于老年患者或一般情况较差、合并基础疾病较多的患者，常考虑以序贯放化疗为主。然而，Vogelius等人研究表明，序贯化放疗与同步放化疗相比，具有更高的放射性肺炎风险（OR1.6，p=0.01）。值得注意的是，该研究可能存在选择性偏移，因为序贯放化疗组患者多为老年患者或合并肺部基础疾病患者，这组患者在发生放射性肺炎的基线上就比较高。此外，在乳腺癌治疗中，如果将化疗（例如紫杉醇，多西紫杉醇或曲妥珠单抗）与放疗同时使用，则发生放疗性肺炎的风险也会增加7倍。
免疫治疗
免疫治疗的引入彻底改变了非小细胞肺癌的治疗方法。在所有二线晚期患者中，这些药物已被证明优于标准细胞毒性化疗。此外，在PD-L1高表达的患者中，这些药物也可能在前期/一线治疗中起作用。免疫疗法与肺炎风险的增加独立相关。在最近发表的一项对多例患者的大型回顾性研究中，免疫治疗与3.5％患者的ILD发生有关。放疗已被证明可以引起机体免疫反应，增强免疫治疗的效果。但，目前关于同时接受免疫治疗和放疗的患者发生肺炎风险的数据很少。最近的一些试验已经通过顺序方法阐明了风险。KEYNOTE-研究了派姆单抗用于晚期和转移性NSCLC患者中，二次分析表明，接受过先前放疗的患者与未接受放疗的患者相比，任何级别的肺毒性发生率均更高。
放疗
研究证实放疗剂量和肺功能参数与放射性肺炎存在相关性。尽管没有明确的范围，但是一氧化碳扩散能力低和平均肺剂量（MLD）高是同时接受NSCLC同步放化疗患者发生放射性肺炎的高危因素。大多数研究已将V20和平均肺部剂量验证为最经常相关的参数，其他变量如V5、V13、V25和V30也显示出预测性。此外放疗部位也很重要，如下肺底部的放疗具有更高的风险。
与3D-RT相比，IMRT提供了更好的适形度，减少危及器官受量。最近，发表了一项前瞻性I期研究，该研究对接受IMRT治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者进行了相应的3D计划。其中V20（21.5％vs.26.5％，p0.01）和MLD（11.9Gyvs.14.9Gy，p0.01）的减少在统计学和临床上都有意义，这两者都是预测RP的重要指标。有趣的是，这是在不损害肺V5的情况下得以实现的（p=0.76）。
02
发病机制
辐射诱发的肺部影响可能是多种多样的，并且通常是持久的。这些包括细胞水肿，上皮变性和随后的再生，支气管上皮对肺泡的侵袭，内皮脱落，微脉管系统破裂和肺不张。辐射产生的能量也会破坏化学键，从而以活性氧（ROS）和氮的形式生成自由基。这些自由基和受损的DNA触发免疫细胞浸润，增加毛细血管通透性和肺水肿，导致可逆性放射性肺炎。在某些情况下，这种损伤无法完全修复，组织进入进行性失调的过程，可表现为放射性肺炎和肺纤维化。
03
临床表现
临床上，放疗后的最初12周至6个月内可出现放射性肺炎症状。经典三联症包括劳累性呼吸困难、干咳和低氧血症，或可伴有低热。呼吸窘迫和紫绀常发生在晚期。体格检查可能出现正常的肺部听诊音，偶尔会出现啰音。
血象检查多无特殊性表现，多表现为中性粒细胞比例升高，但白细胞总数可无明显增加，或伴有CRP、血沉等升高。胸片或CT可见放疗区域相一致的弥漫性片状密度增高影。肺功能检查可出现FEV1减少、肺活量和肺容量的降低、小气道阻力增加、肺的顺应性降低等。
04
诊断
放射性肺炎的诊断必须同时具备以下几个条件：①既往有肺部受照射病史，多发生于放疗开始后6个月内；②影像学改变主要为局限在照射区域内的斑片影、通气支气管征、条索影、肺实变影或蜂窝样改变，少数患者除存在照射区域内改变外，同时伴有放射区域外的相应影像学改变；③至少有咳嗽、气短、呼吸困难、发热等临床症状之一，且上述症状为放疗后新出现或较前加重、或经放疗减轻或消失后重新出现或加重；④需排除上述症状由下列因素所致：肿瘤进展、肺部感染(细菌、真菌或病毒)、COPD急性加重、心源性疾病、肺梗死、贫血、药物性肺炎等。
05
分级
根据放射性肺炎的临床表现、功能和影像学改变，多个国际放疗协作组对放射性肺肺炎进行了分级（如下图）。
06
治疗
治疗原则
糖皮质激素
糖皮质激素抗炎等效剂量：
短效可的松25mg=氢化可的松20mg
中效强的松5mg=强的松龙5mg=氢化泼尼松5mg=甲强龙4mg
长效去炎松5mg=地塞米松0.75mg=倍他米松0.75mg
备注：亦有报道强的松使用剂量为60-mg/d，或1mg/kg/d。
抗生素
07
结语
放射治疗不仅可以针对肿瘤行根治性治疗或辅助治疗，也可作为改善患者生活质量的姑息性治疗。尽管放疗技术的不断提高，仍有许多患者会遭受放射性肺炎。当评估既往有胸部放疗病史患者的呼吸道症状时，临床医生必须认识到放射性肺炎。通过早期诊断和治疗，患者可以完全摆脱放射性肺炎。此外，由于放射性肺炎的机制复杂，因此需进一步的临床研究进行探索。我们也期待靶向自由基、炎症因子、细胞因子和生长因子的研究取得满意的疗效。“
参考文献：
VarshaJ,BermanAT.RadiationPneumonitis:OldProblem,NewTricks[J].Cancers,,10(7):.
UllahT,PatelH,PenaGM,etal.Acontemporaryreviewofradiationpneumonitis[J].Currentopinioninpulmonarymedicine,,26(4):-5.
王绿化,傅小龙,陈明,等.放射性肺损伤的诊断及治疗[J].中华放射肿瘤学杂志,.24(1):4-9
编者按
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