导
语
随着一系列临床试验结果的发表，以针对PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗已经成为了晚期非小细胞肺癌治疗的首选方案之一，同时其临床研究范围还在不断扩大，除了一线治疗以外，PD-1还在向术后辅助治疗以及新辅助治疗领域大幅迈进。但是由于免疫治疗的机制较新，毒副反应较多且复杂，国内临床应用时间较短，毒副反应的处理也对肿瘤科医生提出了更高的要求。鉴于此，本着服务临床的原则，以下将通过一例典型病例向大家普及免疫检查点治疗毒副反应处理的要点，希望能够对临床应用提供一定帮助：
01
病史简介
患者男，62岁，因“咳嗽，咳痰伴气喘一周余”入住我院，体能评分状况为1分，完善相关检查PET-CT示右上肺占位，考虑肺癌，胸膜多发转移，胸腔镜活检病理示腺癌，多基因检测示EGFR，ALK，BRAF,ROS-1,C-Met,Her-2,NTRK均为阴性，PD-L1检测（22C3）示PD-L1TPS=15%。患者为晚期肺腺癌，驱动基因EGFR阴性，PD-L1表达阳性，按照国内外晚期非小细胞肺癌诊疗指南，同时参考Keynote-及Keynote的临床研究结果，一线治疗采用帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6周期，疗效评价为PR（部分缓解），后采用单药培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗5周期，其后出现刺激性咳嗽，气喘，胸部CT示双肺胸膜下模糊斑片影，考虑间质性肺炎。
02
临床分析及处理
患者存在PD-1/L1抑制剂（帕博利珠单抗）用药史，出现咳嗽，气喘等症状，同时影像学表现存在双肺弥散性斑片影，临床诊断为免疫相关性间质性肺炎，按照国内外免疫相关性毒副反应处理推荐，分级为2级，处理原则为暂时停止免疫治疗，立即予静脉滴注60mg甲强龙（按体重给药，1mg/kg/d，患者体重为60kg）进行处理，同时加强护胃等对症支持治疗，使用甲强龙3天，患者症状明显改善，一周后复查胸部CT患者肺部间质性病变范围及程度较前明显减少，随后将静脉滴注甲强龙改为口服强的松并逐步在4周内将强的松剂量减为10mg以下，减量期间嘱托患者密切注意胸部症状及随时同主治医师进行联系。
03
治疗体会
间质性肺炎为免疫相关性毒副反应的严重毒副反应，其总体发生率约为3%，重度发生率约为1%，致死率为0.2%-0.5%。本例发现及时且在第一时间使用了大剂量激素迅速控制了症状。临床需要特别注意的是激素必须缓慢减量至临床安全剂量（一般设定为10mg强的松），在减量过程中必须密切注意患者的病情变化，必要时可考虑再次加量。另外，对于临床中出现的对激素不敏感的间质性肺炎，如使用72小时后症状仍未见改善，可考虑使用TNF拮抗剂英夫利妥昔单抗（infliximab），同时配合使用丙种球蛋白（IVIG）进行处理。最后，毒副反应处理完成后，必须考虑患者是否能够再次接受PD-1治疗。尽管目前关于PD-1再治疗的问题缺乏一致的共识，但是随着免疫治疗临床应用范围的扩大以及临床用药经验的积累，目前考虑的首要因素是需要权衡治疗的利弊，因为再次接受PD-1治疗后仍然存在较高的免疫治疗毒副反应发生的风险（约30%）。对于临床接受PD-1治疗因毒副反应需要重启免疫治疗的患者，目前临床考虑的基本原则是若毒副反应处理良好，对于疗效为CR（完全缓解）的患者，暂时不考虑免疫检查点治疗，对于PR（部分缓解）或者SD（疾病稳定）的患者，可权衡风险与获益考虑是否继续接受PD-1治疗，而对于PD（疾病进展）的患者，则不考虑继续接受PD-1治疗，可考虑更改治疗模式，如选择抗肿瘤血管形成治疗等。在具体的临床应对上，还必须考虑间质性毒副反应发生的严重程度，对激素处理的敏感性以及患者自身合并的疾病比如慢性阻塞性肺气肿，肺纤维化等，简而言之，对于3度毒副反应患者，必须权衡风险与利弊，对于2度及以下患者在激素治疗滴定4周以上，可考虑重启免疫检查点治疗，对于4度毒副反应的患者，基本不考虑再次使用免疫检查点治疗。
小
结
对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌而言，累积的权威数据表明，免疫检查点治疗联合化疗已经将疗效提升至50%以上，表明以PD-1为代表的药物治疗确实能够给晚期患者带来显著生存获益，但是免疫治疗有风险，用药需谨慎，对于临床上考虑PD-1治疗的患者，请尽量向专业的医疗团队咨询，或者前往专业的医疗机构就诊，在追求疗效最大化的同时，确保治疗在安全的前提下进行。
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参考文献
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