随着对新型冠状病毒（-nCoV）生物学特性的认识，目前在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）治疗方面取得了一定的成效，近50%的患者已经出院。截至年2月28日24时，全国累计报告确诊病例例，累计治愈出院病例例。随着治愈出院人数的增加，我们在临床中发现部分患者在达到临床出院标准后出院，1周左右个别患者再次发热，或复查核酸检测再次阳性，据有关报道在广东省近期出院的患者中约14%出院患者出现复检核酸呈阳性的情况，引动临床医生的困惑。究竟是由于出院标准过于宽松，还是病毒真的复发，目前尚不太清楚。为此，本文针对此现象进行分析，以探索其可能存在的原因及对策。
一、COVID-19患者出院后
"复发"原因分析
1．新型冠状病毒（-nCoV）的生物学特性：
自从年严重急性呼吸综合征（SARS）和年中东呼吸综合征暴发以来，冠状病毒（CoVs）从动物传播到人类的可能性已经被证实。-nCoV是一种全新的冠状病毒，在疫情早期，5例患者的全长基因组序列显示，它们几乎完全相同，且-nCoV在全基因组水平上与蝙蝠冠状病毒最为相似。研究结果显示，-nCoV的基因组与在中国流行的SARS相关CoV（SARSr-CoV）存在密切的遗传关系，将其与SARSr-CoV进行基因重组，结果显示-nCoV和SARSr-CoV的总基因组相似度为82%~89%。郁文彬等（发表于ChinaXiv）运用基于种群遗传学的分析方法研究-nCoV，发现-nCoV在年2月12日之前发生过2次明显的种群扩张，最早的一次发生在年12月8日左右，这一结果提示武汉发现的-nCoV是一种近期才出现的重组病毒，或许来自自然重组。需要提及的是，"重组"是通过破坏和结合核酸分子来交换遗传物质，从而产生新基因组恶化的过程，是复制和转录等基本自然过程之一，可以用来描述病毒的自然重组。RNA病毒的天然重组是冠状病毒自然进化的一个要素。病情反复、迁延可能恰好是这种全新病毒的特征性表现，因为对其缺乏深入全面的了解，因此造成了患者出院后"复发"的现象。
2．COVID-19患者的临床状况：
患者病情转归往往受多种因素影响，邓燕等（已投CMJ，待发表）研究发现近期COVID-19出院患者平均年龄为45.09岁，明显小于COVID-19患者平均年龄55岁，而死亡的患者年龄明显高于存活组，同时发现患有合并症的患者预后往往较差。Liu等研究发现白蛋白是病情进展的独立危险因素，免疫细胞可使机体获得防卫能力，抵抗外界感染，如白细胞、淋巴细胞、IL等可帮助机体清除外来微生物，在机体抵御病毒中发挥着重要的防御作用。Guo等研究发现病毒性肺炎死亡患者CD3+T细胞、CD3+CD4+T细胞、CD3+CD8+T细胞绝对计数水平均明显降低，Chen等发现COVID-19患者外周血IL-2R和IL-6水平均显著增高，且危重型组重型组普通型组，因此细胞免疫功能降低，可能导致病毒清除不彻底而发生"复发、再燃"并在很大程度影响病情进展。我们在临床诊疗过程中发现，出院后"复发"的患者通常高龄、免疫功能差，且有较多合并症。
3．基础疾病：
作为COVID-19患者最常见的合并疾病，糖尿病和高血压可能影响病情预后。Liu等发现19.7%的COVID-19患者患有合并症，其中最多的为糖尿病，约有10.2%的COVID-19患者同时患有糖尿病，其次为合并高血压。一方面糖尿病患者免疫机能降低，更容易罹患肺炎；另一方面，当糖尿病合并感染的时候，机体处于强烈的应激状态，患者的血糖也变得更难以控制，形成恶性循环，导致病情进展。最新研究结果表明，-nCoV通过ACE2介导进入人体，进入肺的上皮细胞，导致肺细胞损伤。因此罹患基础疾病的患者住院时间延长，在住院或出院后更易复发或继发其他细菌、病毒感染，如果此时按常规出院，病情可能会出现波动，因此对此需要严密观察。
4．药物治疗的影响：
Liu等研究发现58%的COVID-19患者在住院过程中给予全身糖皮质激素治疗，并且病情越严重的患者糖皮质激素的用量越大。全身糖皮质激素治疗在病毒性肺炎中的运用一直存在争议，对使用全身糖皮质激素持否定态度的学者认为，病毒性肺炎运用糖皮质激素可能会抑制机体免疫功能，病毒难以清除，且增加继发性感染的风险。也有学者认为使用全身糖皮质激素可以抑制炎症反应，避免肺部病变进展，改善呼吸道症状和低氧血症，尤其是可以抑制病毒感染引起的炎症细胞分泌过度所致的细胞因子风暴，从而避免肺损伤继续加重。但临床中我们也发现激素治疗后带毒时间延长，停用激素后病情波动，甚至有可能导致核酸检测"复阳"。
5．标本采样、处理及检测问题：
目前诊-nCoV的核酸检测最常用的采样方式为咽拭子，采样部位在患者上呼吸道。但-nCoV主要感染部位在下呼吸道及肺部，且需要一定的病毒量，才可检测出核酸阳性，进行咽拭子采上呼吸道样本时可能导致检出结果出现假阴性,通过肺泡灌洗液、诱导排痰等方式可在一定程度上提高检出率，同时在采样、检验过程中要避免样本污染造成的假阳性。部分重型、危重型COVID-19患者经治疗后病情好转，但往往因高龄、免疫功能低下、结构性肺病，或由于病情严重致肺部纤维化导致肺部结构改变，造成血液循环灌注不全面，导致部分隐藏的病毒未完全被清除，或者细胞仍为带毒状态，但机体排毒量尚未达到核酸检测阳性所需的病毒量，若此时机体免疫力低下，未被完全杀死的病毒可能复发、再燃，导致病情反复。
6．再次感染问题：
-nCoV感染人体后，机体会产生相应的特异性抗体抵抗病毒，对机体有一定时间的保护作用，有助于机体抵御二次感染。所以一般情况下患者治愈后，人体内就有了针对这种病毒的免疫力，所以再次感染的几率很小。但是作为一种新型传染病，机体产生的抗体究竟有多大保护作用？持续时间有多长？目前还是未知数，已经痊愈的患者再次接触病毒还是有再感染的风险。尤其是出院患者体质弱，抵抗力差，身体机能尚未完全恢复，所以出院的患者更应该加强防护。另外，有关病毒变异的问题也要引起重视。目前通过对不同地点分离的株-nCoV毒株进行全基因测序，结果证实同源性达到99.9%，尚无证据证明-nCoV已发生变异。但是作为一种新发现的全新病毒，其传播速度快、传播范围广，且尚不能对所有地区、各时间段发病的病株均进行基因测序，故不排除将来-nCoV发生变异的可能性。例如丙型肝炎病毒极易发生变异，人体的免疫保护赶不上其变异的速度，即会发生患者痊愈后，原有免疫力不能应对变异的病毒，有效保护人体，发生再次感染的现象。
二、减少COVID-19患者
出院后"复发"的治疗策略
（一）结合指南，采取个体化的出院策略
在根据指南确定出院病例时，一定要结合患者的年龄、基础疾病、病情程度等因素进行分层管理，制定个体化的出院策略。
1．未曾使用过激素的典型普通型COVID-19者：
患者在未吸氧状态下血氧饱和度基本正常，体温恢复正常超过1周以上，至少2次核酸检测阴性（采样时间至少间隔1d），胸部CT提示病灶基本吸收或仅少许条索灶，可以完全按指南制定的方案安排出院。
2．曾使用过激素的典型普通型COVID-19者：
由于停用激素后部分患者可能会出现病情复发或恶化的反跳现象，因此出院标准为：患者在未吸氧状态下血氧饱和度基本正常，糖皮质激素完全停药1周以上且体温维持在正常范围内，至少2次核酸检测阴性（采样时间至少间隔1d），胸部CT提示病灶基本吸收或仅少许条索灶，可以考虑出院。
3．60岁的老年COVID-19者：
对于高龄尤其伴有吸烟史的患者，肺炎易出现双肺纤维条索灶且难以吸收，以病灶基本吸收为条件可能难以达到，此类患者可以酌情延长住院时间。同时要告知患者即使延长住院时间，出院后仍有可能病情反复，出现咳嗽、咳痰或发热等症状，此时除考虑复发外，更要排除其他细菌或病毒继发感染的可能性。此类患者出院标准为：未吸氧状态下血氧饱和度基本正常，体温恢复正常1周以上，至少2次核酸检测阴性（采样时间至少间隔1d），胸部CT病灶基本吸收或仅少许条索灶，也可能为较明显条索灶（若为较明显条索灶，1周后需再次复查，病灶稳定或较前稍好转），可以考虑出院。
4．重型或危重型COVID-19转普通型者：
重型或危重型COVID-19患者往往起病时双肺病灶明显，经过住院治疗后好转，部分患者病灶可以完全吸收，部分则会出现难以完全吸收的条索灶。此类出院标准基本同老年肺炎者：未吸氧状态下血氧饱和度基本正常，体温恢复正常1周以上，至少2次核酸检测阴性（采样时间至少间隔1d），胸部CT病灶基本吸收或仅少许条索灶，也可能为较明显条索灶（若为较明显条索灶，1周后需再次复查，病灶稳定或较前稍好转），可以考虑出院。
（二）出院后继续隔离观察2周
Ling等研究发现COVID-19患者在咽拭子核酸检测转阴后，其粪便中仍可以持续排毒，故患者出院后应继续隔离观察至少2周，并且在出院隔离观察2周后，应再次进行病毒核酸检测。同时为了防范居家后交叉感染，建议集中隔离或酒店隔离。但是如果患者住院后需要长期吸氧、难以完全脱氧者，建议延长住院时间。凡吸入氧流量5L/min才能维持氧饱和度基本正常，应继续住院积极治疗，观察病情进展；若所需氧流量3L/min但持续不能脱氧者，多为高龄伴有基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、糖尿病等）或肺部纤维化严重的患者，即使病原学检测2次阴性，可考虑转入观察病房，继续留观2周，再次复查核酸阴性，可考虑家庭准备氧气机或氧气瓶，有条件者应备有家用呼吸机以保证患者出院后的吸氧供给。
（三）严密观察，防范继发感染
COVID-19患者，尤其是重症或有基础疾病患者，出院后免疫功能尚在恢复期，部分由于肺间质纤维化还存在缺氧状态，应防范继发感染的可能，可以继续服用一些提升机体免疫功能的中成药，同时避免受凉、劳累、精神紧张等，需警惕继发性感染的风险，出院的患者也应密切监测，再次出现临床症状需尽早排除继发性感染的可能。
作为一种全新的冠状病毒，-nCoV的临床特征、致病机制及最佳诊疗指南仍在继续探索中。本文针对部分COVID-19患者出院后疾病"复发"这一现象进行了原因分析并制定了个体化的治疗策略，旨在保证彻底治愈患者，防止出院后"复发"。
本文编辑：吕小东
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